根治性放疗是局限性前列腺癌的治疗选择之一，通常进行8-10周的外照射治疗。理论上，大分割放疗治疗效果更好且毒副作用更低。随着放疗技术及设备的不断进步，使大分割放疗有了更多的技术保证。目前相关试验及报告越来越多。JCO杂志发表了加拿大安大略省麦克马斯特大学Juravinski医院Mark N. Levine教授牵头、安大略省临床肿瘤组主持的一项中度前列腺癌大分割放疗对比标准放疗的随机对照非劣效性研究，以验证大分割放疗与传统放疗相比，疗效相似且不增加毒性反应。
背景
外照射放疗是局限性中等危险度前列腺癌患者经常单独使用的治疗方法。20世纪末，大分割放疗开始应用于前列腺癌。前列腺癌为低α/β比值组织，根据辐射效应的线性二次方程模型，大分割放疗可以增加治疗效果，缩短治疗时程，优化医疗资源。
近来，影像引导的三维适形放疗及调强放疗应用于前列腺癌，提高了放疗的精准性。通过降低正常组织受量，实质性的提高了前列腺癌的放疗剂量，同时降低了治疗相关毒性。前列腺癌大分割放疗关注点主要是毒副作用及肿瘤控制率。现在的放疗技术有实施前列腺癌大分割放疗而不增加毒性的潜力。课题组假设，在组织α/β≤1.5的条件下，对于中危前列腺癌患者而言，大分割放疗方案相较于标准放疗方案，在疾病控制率方面会表现出非劣效性，入采用高适形图像引导外放技术，治疗毒性反应不会增加。
研究设计
中危前列腺癌随机化非劣效性试验在27个中心进行（14个在加拿大，12个在澳大利亚，一个在法国）。
入组条件：
病理诊断的中危前列腺癌患者（T1-T2，Gleason 评分≤6，PSA10.1-20ng/mL；T2b-2c，Gleason 评分≤6，PSA≤20ng/mL；或者T1-2，Gleason 评分=7，PSA≤20ng/mL），无淋巴结或骨转移；
排除条件：
入组前诊断前列腺癌大于6个月；有除活检及经会阴切除以外的其他前列腺癌治疗史；前列腺癌内分泌治疗大于12周；入组前5年内诊断为除非黑色素瘤皮肤癌以外的任何其他恶性疾病者；放疗计划没有达到大分割试验组的剂量限制；以前进行过盆腔放疗或患过肠道炎性疾病。
随机化分配：
安大略临床肿瘤组协调中心实施中心控制的随机化分配。以新辅助内分泌治疗（是/否）作为分层因素进行随机化分层；用治疗前PSA水平，Gleason评分，T分期及治疗中心为参数，以Partin’s风险列线图计算精囊累及风险（<15%，>15%）。
放射治疗：
患者随机分配入大分割组：60Gy/20F/3Gy，5天/周，4+周；对照组：78Gy/39F/2Gy，5天/周，7+或8周；禁止雄激素阻断治疗。如果精囊累及范围<15%，风险适应性CTV（临床靶区）仅包括前列腺，如果>15%， CTV包括精囊远端10mm。CTV向后扩10mm,其他方向扩7mm，形成PTV（计划靶区），CTV计划接受至少100%的处方剂量，PTV剂量至少95%。对膀胱及肠道进行防护。鼓励适形调强放疗。采用影像引导直线加速器放疗。
随访:
根据规定的时间表进行患者随访。
结局：
主要结局为临床生化失败，定义为以下任何一种：PSA失败，激素干预，临床进展的证据（局部或远处），前列腺癌导致的死亡。在制定该试验方案的2004年，PSA失败引用的是ASTRO定义。次要结局是BCF，采用Phoenix定义。对前列腺癌特异性死亡率，泌尿生殖道（GU）及胃肠道（GI）毒性进行评估。
如实验组有大量≥3度的膀胱或直肠毒性反应，或因BCF危险比（实验组vs对照组）超过1.0，则建议早期终止试验。2016年一月，筹划指导委员会要求将PSA失败由ASTRO定义专为Phoenix定义。
统计分析：
据5年BCF发生率计算HR（实验组VS对照组），用于决定样本量。据既往数据，估算对照组5年BCF为30%。推算患者应累积随访大于4年，最后入组患者应随访至少5年。对于非劣效性设计，估算需要样本量1144例（每组572例），370例BCF事件，单侧a值5%，统计效力85%，可接受的最大HR值1.32（对应于7.5%的非劣效性边际）。允许5%的失访、非前列腺癌死亡及依从性不良事件，完成试验至少需招募1204位患者。
将新辅助内分泌治疗作为单独的预测因素，以精囊累及风险及不同的治疗中心做为分层因子，以COX比例风险回归模型计算HR值，进行非劣效性评估。
本试验数据采用Kaplan-Meier、Mantel-Haenszel检验，并行意向性分析，以SAS9.4软件进行统计分析。
结果
2006.05.26-2011.11.09，共1206位患者入组，随机分配入大分割组（实验组608例），常规放疗组（对照组598例）。12位未接受放疗（实验组5位，对照组7位）。实验组中1位患者接受了常规放疗，1位患者未进行最后4次放疗。总体上，76位患者提前终止治疗（实验组41位，6.7%；对照组35位，5.9%；。全体中位随访时间6.0年（四分位范围，4.9-7.3年），最长随访时间达10年。基线特征见表一。大多数患者为老年人（中位年龄71岁），82%患者PSA≥5ng/ml，63%的患者Gleason评分为3+4，T1c-T2a的患者占79%。
BCF发生率，实验组为109/608，对照组为117/598。BCF时间类型见表2；绝大多是PSA失败。全体5年无BCF生存率85%（95%CI，82%-88%）（图2）。根据分层因素调整后HR 0.96（90%CI,0.77-1.20）（实验组vs对照组）。不论BCF采用何种定义，大分割方案相较于标准放疗方案表现出非劣效性（见附录）。
研究人群中有154例死亡（实验组76例，对照组78例）。总体上，前列腺癌所导致的死亡，实验组10例，对照组12例（HR,0.76；95%CI，0.32-1.82；图3）。
所有患者的毒性反应资料可用。两组GU毒性反应相似。在急性反应期，两组仅有4%的患者有≥3度的GU毒性反应；在后期，实验组有3.0%的患者有≥3度的毒性反应，而对照组为2.1%。
两组中≥3度的GI毒性反应比例均较低。两组间≥3度的迟发性毒性反应无显著不同。对照组迟发性反应的发生率似乎有更高的趋势（p=0.10）。实验组≥2度的急性毒性反应显著增多（P=0.003）；在对照组，≥2度迟发性毒性反应显著增多（P=0.006）。
讨论
对中度危险前列腺癌，本试验所采用的中度大分割放疗结果，有力的支持了研究者最初的最初的假设：非劣于对照组的放疗效果。本试验中将BCF上限值定位1.32是恰当的，试验中数据成熟，中位随访6年。本试验结果与另两个验证大分割的试验结果一致。
避免放疗毒副作用的发生，尤其是GU、GI系统的毒副作用，对于大分割方案成为治疗标准十分关键。试验中两组间GU、GI系统≥3度迟发性反应并无差异。在大分割组，≤2度的GI系统迟发反应显著少于对照组。在大分割组，迟发性毒副反应减少程度与线性二次方程模型所预测的α/β值3-5的正常组织的等效生物剂量一致。
之所以会将BCF的HR最大可接受值定为1.32，是因为PSA失败的患者通常会接受内分泌治疗，这种治疗会在较长时间内延缓疾病进展。长期的自然病史与内分泌治疗所导致的长期疾病控制，意味着以PSA失败为表征的7.5%的非劣效性边际在癌症结局方面的差异，在临床上是可以接受的。
本实验的一个优点是特变注意试验的质量保证。包括试验启动前的中心认证及实时的RT实时鉴定，有利于降低两个处理组的毒性反应。
根据最近的相关试验报道及本实验结果，作者认为，目前同类试验中，患者至少应该随访10年。
本研究结果不能扩展至高位前列腺癌患者，HYPRO试验显示，对于大多数为高危前列腺癌的人群来说，大分割放疗方案并未显示出优势。当然，本试验的结果也不支持在前列腺癌患者施行更大的分割方案，NCT01794403、NCT01584258试验正在进行这方面的研究。
结 论
该试验的研究结果支持适度的大分割放疗可应用于中危局限性前列腺癌患者。
Randomized Trial Of A Hypofractionated Radiation Regimen For The Treatment Of Localized Prostate Cancer. Journal Of Clinical Oncology. 2016.71.7397.
苏公网安备 32059002004080号
