Cynthia Ma 和 Matthew Ellis等开展的一项II期新辅助研究NeoPalAna近期发表于Clin Cancer Res(DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-3206)[1]。Palbociclib联合阿那曲唑用于II/III期ER+/HER2-MBC，患者首先接受阿那曲唑治疗（1mg/天*28天）周期0（C0），随后在第一周期第一天起（C1D1）联合palbociclib（125mg，3/1，28天一周期）治疗。绝经前女性在D1联合戈舍瑞林。Palbociclib与阿那曲唑联合治疗4周期。随后在第五周期，患者接受术前2-4周阿那曲唑治疗，20例患者接受了直至术前的palbociclib用药10-12天。研究最初设计仅入组PIK3CA野生型的患者，后修改为可入组PIK3CA突变或野生型的患者。在基线，C1D1，C1D15进行活检。中心评估Ki67水平。在C1D15时Ki67>10%的患者结束研究治疗。主要研究终点为完全细胞周期阻滞（CCCA），定义为C1D15时≤2.7%。研究假设阿那曲唑联合palbociclib较阿那曲唑单药改善CCCA。预估AI单药CCCA为44%，联合组CCCA66%。
共入组50例绝经前/后患者，中位年龄57.5岁(34-79岁)。在45/50例患者中评价主要研究终点。
39/45例患者观察到CCCA，Palbociclib联合阿那曲唑抑制乳腺癌的增殖（C1D15 87% vs C1D1 26%, p<0.001），且不论luminal亚型（A或B）、PIK3CA状态，在不同临床病理特征及突变谱的患者中均显示出活性。Palbociclib术前洗脱期后Ki67快速恢复，支持palbociclib在早期乳腺癌辅助治疗长期用药假设。palbociclib耐药与非luminal亚型、RB1缺失、持续E2F靶向基因表达相关。
联合治疗最常见的不良事件（所有级别）为中性粒细胞减少症（56%），白细胞减少（46%）和乏力(40%)。G3/4不良事件包括中性粒细胞减少（22%G3和4%G4），ALT升高（4%G3），AST升高，高血压和胆囊炎（2%G3）。7例患者出现减量（2例肝功能检测，4例粒缺，1例皮疹）。
Arnedos等开展一项II期随机开放单中心术前短期palbociclib治疗的研究（PreOperative Palbociclib，POP）[2]，评估palbociclib用于早期乳腺癌对增殖和标记物的改变(Study NCT02008734)。研究入组未经治疗的浸润性乳腺癌不论HER2和ER状态，肿瘤大小至少15mm，高增殖（G2或Ki67≥20%）。排除非首选手术治疗而适合新辅助化疗或内分泌的患者。患者按3：1随机接受palbociclib125mg每天*14天治疗直至手术对照无治疗组。主要终点为15天时 Ki67 的对数值（lnKi67）<1 的患者比例。次要终点为 Ki67 的改变值，安全性以及探索性分析治疗与肿瘤特征和增殖情况的改变的相关性。肿瘤样本取自基线时和手术时。
74例患者随机接受palbociclib治疗（中位年龄52岁，55%为绝经后，平均肿瘤大小21mm），26例患者纳入对照组（中位年龄54岁，54%为绝经后，平均肿瘤大小为24mm）。大部分患者为T0-T2，导管型（81%），肿瘤分级（58%），HR+/HER2-（84%）。大部分患者接受（N=69）接受palbociclib 125mg治疗14天。
4例患者发生G3不良事件（2例腹泻，2例粒缺）。1例患者因粒缺推迟手术治疗。无严重不良事件。
Palbociclib组显著改善患者抗增殖缓解率(lnKi67<1 58% 比 12%, p<0.001)。在HR+/HER2-亚组，palbociclib降低Ki67（70%比9%，p=0.002）。在HER2阳性或TNBC患者中未观察到Ki67缓解。HR+/HER2-人群中，在治疗第15天，palbociclib组显著降低Ki67 (p<0.0001)。palbociclib显著降低pRb(p=0.001)，但有部分患者未出现pRb水平降低，且与Ki67未降低有相关性。Palbociclib用于早期乳腺癌术前短期治疗可显著降低HR+/HER2-患者Ki67水平。与 Palbociclib 引起的 Ki67 降低相关分子变化仅有 phosphor-Rb 水平的降低。基线时 Rb、p16、pER、pAKT 表达情况，CCND1 的扩增情况，以及 PIK3CA 的突变情况均不能预测 Palbociclib 引起的肿瘤增殖减少。此外，CDK1 和 CD25C 的表达量，对手术时 lnKi67 值有弱预测作用。
点评：Ki67 对于内分泌治疗来说是已经确认的药效学标志物，但是由于重复性很差，所以 Ki67 的临床应用非常有限。进行 Ki67 评分标准化的工作，可能会解决这些局限性。研究的主要观察项目，即palbociclib对 HR+/HER2- 患者的结果是可靠的，并获得了较好的结果，同时为palbociclib用于早期乳腺癌辅助治疗提供依据[3,4]。研究提示可能存在与应答或耐药相关的生物标志物，这些标志物如果获得进一步的确认的话，有助于今后的临床研究与应用。
参考文献：
1. Cynthia Ma, et al. NeoPalAna: Neoadjuvant palbociclib, a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor, and anastrozole for clinical stage 2 or 3 estrogen receptor positive breast cancer. Clin Cancer Res. March 7 2017. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-3206)
2. Arnedos M, Cheaib B, Michiels BS, et al. Anti-proliferative response and predictive biomarkers to palbociclib in early breast cancer. The Preoperative Palbociclib (POP) randomized trial. Presented at: AACR Annual Meeting 2016, New Orleans; April 16-20, 2016. Abstract CT041
3. PALLAS: clinicaltrials.gov, NCT02513394
4. PENELOPE-B: clinicaltrials.gov, NCT01864746
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