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免疫2.0：Total war全面战争

2017年03月02日

编译：张潮 ZWZ

来源：肺癌前沿

无论是2015年的Checkmate系列抑或2016年的Keynote系列，都在肺癌免疫治疗史上画上浓重一笔，而2017年的肺癌免疫治疗2.0时代势必将掀起新一轮战争狂潮。

2013年Science杂志将免疫治疗列为十大科学突破之首，而其中针对肺癌最热门的靶点无疑是PD-1/PD-L1。目前针对PD-1/PD-L1的免疫治疗战场，Tecentrip（Atezolizumab），Keytruda（Pembrolizumab）及Opdivo（Nivolumab）的TKO组合（technical knock-out）几乎以压倒性优势占据免疫治疗市场。随着2015年Checkmate-017和Checkmate-057的相继告捷， Nivolumab在二线NSCLC市场初显锋芒，不仅在客观缓解率上轻取对手，更是在长期生存获益上赢得对手没话说。后来者居上的Pembrolizumab在经历了Keynote-001一役果断调整了定位策略，将目光瞄准了有PD-L1表达的人群，在已被Nivolumab占据的二线市场夹缝中求生存，并最终凭借Keynote-024的大放异彩在2016年ESMO上开启了肺癌免疫治疗的精准先河。Atezolizumab作为后起之秀，表现同样相当抢眼，无论是OAK还是POPLAR，6-7个月的绝对生存优势注定了Atezolizumab将是肺癌免疫治疗中不可小觑的强劲对手。

免疫2.0：精确筛选

针对免疫治疗，PD-L1表达毫无疑问是目前证据相对最充分的疗效预测指标，然而纵观目前获批上市的三款PD-1/PD-L1抑制剂，Pembrolizumab和Nivolumab分别采用Dako研发的22C3和28-8，唯独Atezolizumab采用自家生产的SP142抗体，尽管均采用免疫组化方法检测，但由于取材部位时间，抗原表型不稳定，分层标准不统一等因素而在结果判读上有所区别，然而纵览NSCLC的二线治疗史，我们仍然能看到免疫治疗在不加选择人群中的生存获益，似乎二线之后，免疫治疗可以肆无忌惮地使用，诚然，在早已根深蒂固的靶向精准治疗思维之下，精益求精筛选出免疫治疗疗效最大化的人群是否必要？至少目前一线的Keynote-024给出了肯定的回答，Checkmate-026的惨痛教训让我们深谙一线单药免疫不加选择的策略仍然前路未卜。

此外在既往的JO25567、BEYOND、FAST-ACT2等研究中，我们看到了靶向、抗血管与化疗之间1+1＞2的协同放大效果，那么免疫治疗是否也能同样从联合治疗中获得更佳的疗效呢？2016年ELCC上公布的TATTON以及WCLC上Keynote-021的初步结果似乎都为免疫治疗增添了筹码，但仍然不可忽略单药抑或联合治疗过程中的毒副反应，尤其在联合治疗中，去年新英格兰报道的两例免疫联合造成严重心肌炎的病例无疑让我们停下脚步重新审视联合治疗的合适用药剂量，联合模式以及评估终点。

早前Michelle教授提出的基于PD-L1表达和TIL状态的四种微环境模式让我们看到了在PD-L1基础上更进一步的分层模式，而其中PD-L1与TIL共存被认为是PD-1/PD-L1免疫治疗的最佳模式，诚然回到tumor biology来看，这四种微环境更多只是一个二维静态的模式，Nature近期发表的一篇综述将肿瘤免疫分为三种类型，包括immune inflamed，immune excluded以及immune desert，从三维动态角度，结合遗传与环境因素，构建了三种免疫表型，而基于三种免疫表型所提出的更有效的治疗策略，通过checkpoint blockade 解除T细胞刹车；通过 T细胞engineering让T细胞与肿瘤细胞直接接触，不再受MHC的约束；通过与现有的直接杀伤肿瘤的治疗策略，如化疗，放疗，手术等相结合，增加抗原特异性T细胞数量或增加抗原呈递；或者直接作用于co-stimulatory 信号，或将能让所有患者从免疫治疗中获益。

immune inflamed，immune excluded以及immune desert

人类抗击肿瘤的全面战争，不仅是一场商战，从科学的视角，更是基于我们对肿瘤免疫属性的深入理解，综合运用有效的策略，整合化疗、靶向、抗血管生成、免疫和局部治疗的效应，阻击肺癌这个可怕的敌人，让大多数的患者都能享受红利。随着肿瘤疫苗与细胞免疫疗法的深入，免疫治疗所及的武器也是越来越多样化，然而诸如CAR-T等仍然还只在非实体瘤战场较为活跃，同时由于费用高昂及治疗后所引起的细胞因子风暴，目前并未在临床中广泛应用。而另一边PD-1/PD-L1战场尽管屡传捷报，但我们仍然看到了多变的免疫应答情况（variance responses），研究显示在Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumab相关临床试验中均有将近10%的PD-L1表达阴性患者从治疗中获益。选择还是不选择，即使在PD-L1阴性患者中同样观察到与化疗旗鼓相当的有效率，对于这部分人群是否同样能享受到免疫疗法带来的“红利”。“Divide and conquer”（分而治之），免疫治疗并不是PD-L1+患者的“特权”，唯有合理的区分（divide），更好的治疗（conquer）才是理性的策略。

Divide and conquer：

Four nodes to target when inducing anti-tumour immunity

责任编辑：肿瘤资讯—熊熊兔

参考文献

Smyth, M. J. et al. (2015) Combination cancer immunotherapies tailored to the tumour microenvironment

Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2015.209