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急性早幼粒细胞白血病的个体化诱导治疗

2017年02月28日

编译：peng wei

来源：肿瘤资讯

急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型的急性髓性白血病，常表现为白细胞减少和弥散性血管内凝血（DIC）。诱导治疗+巩固治疗为常见的治疗模式，且效果尚可。本文通过2例表现不同的病例，向大家展示了APL的目前的治疗模式及今后可能的发展方向。

病例1

一名32岁男性因疲劳和瘀斑于院外就诊。外院血常规提示全血细胞减少，白细胞为0.61*10^9/L,血红蛋白为9.5gm/dL，血小板为3*10^9/L.白细胞分类可见11%幼稚细胞，22%中性粒细胞，60%淋巴细胞和5%单核细胞。凝血常规示凝血酶原时间正常，国际标准化比值1.2，部分凝血活酶时间28.6秒，纤维蛋白原为129 mg/dL ↓。我院骨穿示86%幼稚细胞，非典型细胞，Auer小体。流式细胞学示非成熟细胞表达CD45 (+-), CD13, CD33, CD117, CD64,CD19(+-)，不表达CD34, HLA-DR和 CD15。细胞遗传学核型示 t(15;17)(q24;21)异位。PMA-RAR@的FISH和RT-PCR检查均为阳性。这个病人诊断为急性早幼粒细胞白血病（APL）。

病例2

一名32岁男性因劳力性呼吸困难、疲劳和大片瘀斑于院外就诊。外院血常规示白细胞为21.6*10^9/L（74%的幼稚细胞和非典型细胞，Auer小体）血红蛋白为10.6g/dL，血小板为26*10^9/L.纤维蛋白原为79 mg/dL ↓骨穿示大于90%幼稚细胞，非典型细胞和大量Auer小体。骨髓流式可见95%幼稚细胞，表达CD45 (+-), CD13, CD33, CD117,CD64,和cMPO，不表达CD34, CD19, CD14, HLA-DR, CD79a, cCD3,CD22, CD11b和 TdT。细胞遗传学示46,XX t(15;17)(q24;q21).PMA-RAR@的FISH和RT-PCR检查均为阳性。这个病人因白细胞超过10*10^9/L，诊断为高危APL。

诊断和治疗的挑战

APL是急性粒细胞白血病的一种特殊亚型，在AMLs中低于10%。APL常表现为白细胞减少和弥散性血管内凝血（DIC）。APL是白血病中对诱导分化治疗反应较好的一种类型，这与APL细胞中表达的维A酸受体(RARα)融合蛋白诱导的染色质的改变有关。已报道的APL的5种染色体易位均累及17号染色体上的RARα基因。该基因全长39398bp，包含9个外显子和8个内含子。t(15；17)易位见于绝大多数APL患者，维A酸受体α基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病(PML)基因形成PML-RARα融合基因，该融合基因编码的蛋白具有不同于正常RARα等位基因编码的野生型维A酸受体的功能。RARα基因位于染色体17长臂2l区带，其功能是核激素受体。维A酸结合在RAR受体元件上，转录调节许多基因。维A酸(ATRA)和砷剂的出现使APL的疗效发生了极大的改观。尽管总生存有所改善，但颅内出血仍是导致早期死亡的主要原因。近期研究.报告早期死亡率低于10%。SEER数据库示早期死亡率为17.3%，北加利福尼亚为26%，瑞典为29%。APL诊断的越晚，早期死亡率越高。ATRA可以帮助患者度过DIC时期，联合化疗可提高生存。虽然DIC可发生在AML，一旦诊断为APL后就需考虑尽早使用ATRA。若分子细胞遗传学检查时发现幼稚细胞HLA DR（-）提示需排除APL的诊断。

相关文献总结

APL患者接受ATRA和以蒽环类为基础的化疗可以改善预后。对于初始治疗方案的研究主要是蒽环类药物的剂量和阿糖胞苷的使用。砷剂（ATO）改变PML-RARa蛋白翻译后修饰，增强其降解，导致细胞凋亡。ATO最初是用于治疗复发和难治性白血病，在纳入一线治疗后发现可以改善EFS和OS。联合使用ATO的获益最初是在北美的一个白血病的III期随机试验。在这个研究中，首先使用ATRA联合以蒽环类为基础的化疗，再予以2周期ATO，可以提高3年EFS(80% v 63% without ATO;P , .001)和OS(86% v 81% without ATO; P 5.059)。许多研究报道，无论是作为单药或联合ATRA使用ATO作为APL初始诱导治疗，它的缓解率接近ATRA联合蒽环为基础的化疗。ATRA和ATO都可导致APL综合症--表现为白细胞增多、发热、体重增加、低氧血症、肺浸润或水肿，可导致危及生命的并发症。当同时使用ATRA和ATO，APL综合症风险会增加，尤其是高危APL患者（表1）。

表1：APL的风险分层

高危APL患者死亡和复发风险较高，但是使用ATO后死亡和复发风险将会如何，我们都不清楚。目前有很多研究都在探索联合使用ATRA和ATO治疗高危APL，如APL0406，C9710等。目前的数据（EFS,OS）显示联合ATRA,ATO的疗效是优于ATRA+化疗/ATO+化疗，但最终疗效如何，我们将拭目以待。

治疗APL的方法

这2名患者诊断为APL的时间较早，有利于尽早使用ATRA。一旦怀疑是APL，我们将使用ATRA作为应急的方法（见表2）。在开始化疗或砷剂前会等待分子或细胞遗传学结果。

由于第一个病人分类为中危患者，他接受了ATRA联合ATO和化疗，获得了临床上的完全缓解。但是，骨髓学检查PML-RARa基因仍然为阳性。在2个周期巩固化疗后，获得了病理缓解。没有予以维持治疗。第二个为高危患者，不能按照GIMEMA方案治疗。对高危APL而言没有明确的最佳治疗方案。MD Anderson癌症中心和英国国家癌症研究所认为gemtuzumab ozogamicin 联合ATRA，砷剂可能是一个有效的方法。在北美C9710试验中使用的方案为ATRA,柔毛霉素和阿糖胞苷作为诱导方案，接着是2周期砷剂作为巩固，然后是2周期ATRA和柔毛霉素。另一个是澳大利亚的方案：ATRA，去甲氧基柔红霉素和砷剂。第二个病人予以ATRA，去甲氧基柔红霉素和砷剂治疗，在诱导治疗和2周期巩固治疗后获得了完全缓解，包括分子缓解。她在接受ATRA和抗代谢药维持治疗，并且这将持续2年。

在APL中缓解率超过了97%，这是很不错的。如何使用RT-PCR监测复发还不清楚。是否需要对骨髓进行细胞学检测？或者是外周血就足够了？这些问题仍未解决。就我个人而言，我仍然建议在诱导治疗后第2周期，第四周期，和第一年巩固治疗每4-6个月进行骨髓检查。

小编点评：

本文首先使用2个病例向我们展示了APL的临床表现。第二步，就目前的诊断标准进行了阐述。第三步，就最新的研究及相关文献进行阐述，带领读者一步步了解APL。最后，提出了一些治疗意见。逻辑思维清晰，引人深入。但是，纵观全文，主要研究目标是EFS和OS，化疗及使用ATRA,ATO的副反应等只稍微提及，这是不够的。

参考文献：

Tailored Approaches to Induction Therapy for Acute Promyelocytic Leukemia

Daniel J. DeAngelo, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA

Journal Of Clinical Oncology doi:10.1200/JCO.2016.67.1982

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith