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【NEJM】一文掌握转移性肾细胞癌的治疗

2017年02月09日

整理：wrangx

来源：肿瘤资讯

十年来转移性肾细胞癌可选靶向药物逐渐丰富起来，集中在抗血管生成、mTOR及免疫检点抑制剂。来自纪念斯隆凯特林癌症中心和达纳法博癌症中心泌尿肿瘤大牛Choueiri和Motzer教授于2017年1月27日于NEJM在线发表综述，梳理转移性肾癌的系统治疗，展望未来研究方向。

在美国，肾癌为十大恶性肿瘤之一，发病率1975年至2008年持续上升，后趋于平稳。整体预后不理想，5年生存率74%，II期53%，转移者8%。常见于中老年，48%新发肾癌≥65岁，男性发病率是女性2倍。5年生存率从1987~1989年57%提高至2006-2012年74%，与早期诊断有关，但1/3患者一诊断就局部或远处转移，根治术后1/4复发转移，常见转移部位为肺、淋巴结、肝、骨和脑。近20年转移性肾细胞癌治疗快速发展，伴随发病机制研究得深入，新药和新治疗手段不断改善预后。

病理生物学和基因特征

肾细胞癌（简称肾癌）起源于肾单位的一组异质性恶性肿瘤，包括不同组织学和分子亚型。国际肾脏病理协会肾肿瘤温哥华分类将分子特征纳入其中。透明细胞癌占70%，伴VHL基因突变，突变率52%，VHL为细胞氧感受器基本成分，突变至VHL失活，乏氧诱导因子增加，激活下游乏氧-驱动基因，如VEGF。二代测序技术发现大量基因和表观遗传学改变，如PBRM1 (40%)、SETD2 (15%)和BAP1(15%)。mTOR通路活化导致细胞生长和分裂，mTOR抑制剂治疗肾癌有效。

第2常见病理类型为乳头状肾细胞癌，占10%，常见7号（MET）和17号染色体拷贝数增加。MET改变和1型乳头状肾癌有关，NRF2抗氧化反应元件改变与2型乳头状肾癌有关。少见肾癌类型包括嫌色细胞癌（≤5%）和集合管癌、肾髓样癌、染色体移位癌（<1%）。嫌色细胞癌伴TP53（32%）和PTEN（9%）改变。集合管癌常见CDKN2A（周期蛋白依赖性激酶）表达，髓样癌伴SMARCB1 (INI1)表达缺失，染色体移位癌伴TFE3或TFEB基因融合（17q增加，44%）。

免疫检查点抑制剂重燃肾癌的免疫治疗。PD-L1与PD-1结合，抑制细胞因子释放和T细胞抗肿瘤的细胞毒活性，负性调节免疫反应。图1总结肾癌生物治疗靶点和批准靶向药物。

图1：转移性肾癌生物治疗靶点和批准的靶向药物

历史和预后因素

内分泌治疗和化疗对肾癌无效。10年前IFN-α为主要治疗方法，有效率12%且毒性高。大剂量IL-2完全缓解率5%，一旦获益持续时间较长，但多数患者无效且心血管毒性大。

现行两大预后评价方法，纪念隆凯特林癌症中心（MSKCC）评分和国际转移性肾癌数据库（IMDC）评分。MSKCC评分基于免疫治疗数据，5个因素与预后差相关：体力评分低、高LDH水平、高钙血症、低血红蛋白从诊断到治疗时间小于1年，分为无危险因素（低危组）、1~2个（中危组）、3个以上（高危组），对应OS分别为30个月VS14个月VS5个月，后Hudes等加入第6个危险因素（＞1个部位转移）。IMDC评分基于抗VEGF治疗数据，包括4个MSKCC危险因素，用高中性粒细胞和血小板计数代替LDH，1000例患者按照低、中和高危分组OS分别为43个月、22个月和8个月。

治疗

肾透明细胞癌

透明细胞癌可选药物不断增加，IFN已被有效率更高，PFS和OS时间更长治疗取代。2005年和2006年FDA批准索拉菲尼和舒尼替尼，后批准5种抗血管生成药物（帕唑帕尼、阿西替尼、贝伐珠单抗、卡博替尼和乐伐替尼），2种mTOR抑制剂（替西莫罗司和依维莫司）、1种免疫检查点抑制剂（纳武单抗），见表1。如舒尼替尼和乐伐替尼（联合依维莫司）经2期随机研究就获得批准，疾病严重程度和既往治疗不同，研究在入组患者可能存在偏移。如mTOR抑制剂致高血糖，在血糖难以控制患者选择抗血管生长药物而不是依维莫司，纳武单抗在活动性自身免疫病患者中避免使用。因不可能所有药物均两两比较，一线和二线治疗选择有多种。

一线治疗

口服多靶点药物舒尼替尼和帕唑帕尼，抑制VEGFR1/2/3，PDGF及其他酪氨酸激酶。舒尼替尼较IFNα有效率高、PFS时间长；帕唑帕尼较安慰剂有效率和PFS明显提高，两者均为一线用药（表1）。贝伐珠单抗联合IFNα也为一线方案，但IFN不良反应如乏力不可避免。对比一线舒尼替尼和帕唑帕尼的3期研究，帕唑帕尼PFS非劣效于舒尼替尼，两者OS30个月左右，帕唑帕尼肝毒性更高（所有级别ALT升高：帕唑帕尼60%，舒尼替尼43%），而舒尼替尼乏力（55%VS63%），手足综合征（29%VS50%），血小板减少（8% VS41%）常见，且对日程活动影响明显，总体上支持帕唑帕尼。

替西莫罗司每周静脉注射一次，随机3期研究证实较IFNα延长生存期，为预后差透明细胞癌一线选择。mTOR抑制剂干扰代谢，导致高血糖症（所有级别26%）、高胆固醇血症（24%）、高脂血症（27%）。舒尼替尼和帕唑帕尼也可用于预后差患者，且口服方便用药。

二线及后线治疗

依维莫司和阿西替尼可作为一线抗VEGF治疗失败后二线选择，均有3期试验支持（表1）。依维莫司为口服mTOR抑制剂，舒尼替尼/索拉菲尼治疗进展后的随机、安慰剂对照3期试验，依维莫司较安慰剂显著延长PFS时间。一线治疗失败（舒尼替尼和细胞因子）患者，阿西替尼较索拉菲尼显著延长PFS。

靶向VEGF和mTOR治疗耐药不可避免，联合用药可能会延迟耐药发生。3项随机研究评价贝伐珠单抗联合替西莫罗司或依维莫司对比贝伐珠单抗联合IFNα，未增效反而增加毒性。但随机2期研究依维莫司联合乐伐替尼优于依维莫司单药，PFS和OS均延长，有效率增加，联合起始剂量较单药低，降低了毒性。抗VEGF药物继发性耐药机制不清楚，可能为通过非VEGF通路促进血管生成、浸润和增值，耐药机制包括FGFR、MET和 AXL酪氨酸激酶通路激活。基础研究显示VEGFR 抑制剂无效后伴有MET和AXL表达增加。纳入一线VEGF靶向治疗进展患者3期研究，较标准治疗依维莫司，VEGFR, MET和AXL抑制剂卡博替尼显著延长PFS和OS。较依维莫司卡博替尼减量更常见，但因治疗相关不良时间停药的比率两组类似。

纳武单抗为完全人源化单克隆IgG4抗体，特异性作用于PD-1。3期研究比较依维莫司与纳武单抗，纳武单抗有效率更高OS更长，且毒性较低显著改善生活质量。

总结一线转移性透明细胞癌治疗流程，首先确定原发灶和/或转移灶是否可切除，可切除者首先手术治疗。不能根治或未手术患者一线选择方案有贝伐单抗+IFN、大剂量IL-2、帕唑帕尼、舒尼替尼和替西莫罗司（高危）；二线及后线方案为卡博替尼、乐伐替尼联合依维莫司、纳武单抗，依维莫司或索拉菲尼也可考虑。

非透明细胞癌

非透明与透明细胞肾癌织学和分子特征不同，但治疗方案多来自透明细胞癌。总体上，非透明细胞肾癌药物治疗有效率低，临床试验少。NCCN指南建议一线就加入临床试验。

舒尼替尼对比依维莫司治疗非透明细胞肾癌（乳头型为主）随机2期，舒尼替尼较依维莫司有延长PFS时间趋势。MET改变包括突变、剪接突变或基因融合或7号染色体拷贝数增加（MET所在染色体），为乳头状肾癌一种亚型，靶向针对MET通路药物治疗有效，为以生物标志物为基础的药物研究提供很强的合理性。在非对照研究中，联合化疗在集合管癌、肾髓样癌上临床有效，特别是在以肉瘤为主型肾癌。

手术和放疗

减瘤性肾切除术可用于转移性患者。2项3期研究，IFN治疗前，减瘤性手术较未手术生存期延长（11.1 个月 vs. 8.1个月, P=0.05; 17.0个月 vs. 7.0个月, P=0.03）。VEGF和mTOR抑制剂大型数据库回顾性分析显示减瘤术患者OS更长。行减瘤性肾切术患者体力评分好且肿瘤负荷相对低，对部分寡转移患者可手术切除转移灶。肾癌放疗抗拒，但放疗可姑息性控制症状，约30%患者行脑或骨姑息放疗，立体定位放疗可局部控制肿瘤且毒性低。骨转移患者双膦酸盐使用证据相互矛盾。

生物标志物

血浆、肿瘤或正常组织中探索药物相关的预测生物标志物，到目前仍无临床实用价值。2项回顾性研究显示，mTOR通路突变（TSC1, TSC2, and MTOR）依维莫司或替西莫罗司治疗有效，该结果在其他肿瘤也得到印证。PD-L1表达增加武单抗生存期缩短，但还足以支持PD-L1作为纳武单抗的预测标志物。肿瘤异质性是生物标记物及其实用性的挑战。异质性导致基因突变率被低估，不同部位活检突变检出率高达60%。

未来方向

研发新的药物及扩展已有药的适应症，如克服抗血管生长药物耐药（卡博替尼），联合用药（乐伐替尼联合依维莫司），新免疫检查点抑制剂（纳武单抗），一线治疗中高危肾癌随机2期研究，卡博替尼优于舒尼替尼。大型3期（NCT02231749）比较纳武单抗联合低剂量伊匹单抗对比舒尼替尼一线治疗转移性肾癌正在进行，免疫检查点抑制剂与抗VEGF治疗的3期试验也正在进行。新药研究需要新靶点和新机制。探索预测药物疗效的特异性生物标志物，为将来临床试验设计更合理。

参考文献：

Choueiri TK, Motzer RJ.Systemic Therapy for Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2017 Jan 26;376(4):354-366.

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编