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多发性骨髓瘤：治疗研究势头猛劲

2017年01月18日

编译：Emilyju

来源：肿瘤资讯

近日，柳叶刀杂志发表一项3期随机非盲临床试验结果，硼替佐米、地塞米松和来那度胺的三药联合方案治疗新诊断骨髓瘤的疗效优于地塞米松和来那度胺的两药联合方案，三药联合可以显著延长无进展生存期和总生存期。

当前，来那度胺和地塞米松的联合用药方案是治疗新诊断骨髓瘤的参考方案。Brian Durie及其同事在过去未经治疗且没有立即进行自体干细胞移植意愿的多发性骨髓瘤患者中，探索了将蛋白酶体抑制剂——硼替佐米加入至来那度胺和地塞米松合用方案中的疗效，分析三药联合是否能够改善患者的无进展生存期和缓解率。

药物介绍

免疫调节剂沙利度胺和来那度胺，以及蛋白酶体抑制剂硼替佐米，均被证实可改善多发性骨髓瘤患者的生存。来那度胺或硼替佐米与传统的抗多发性骨髓瘤的药物合用，可达到较高的总缓解率，对于复发和一线治疗患者均有良好的疗效。来那度胺和硼替佐米的作用机制不同，但是二者合用可产生协同作用，共同影响的机制包括caspase介导的凋亡和对NF-κB信号通路的抑制。这两种药物均可增强地塞米松的疗效。一项1/2期临床试验结果表明，来那度胺、硼替佐米和地塞米松合用治疗新诊断多发性骨髓瘤有良好疗效，并且可以被很好的耐受。

研究设计

在2008年4月至2012年2月之间，研究人员共招募525名新诊断多发性骨髓瘤患者。患者的入选标准包括：18岁及以上，有CRAB症状（血钙升高、肾损伤、贫血和骨损伤），游离轻链可测定，ECOG评分0-3，血红蛋白浓度9 g/dL或更高，中性粒细胞绝对计数1×103/mm3或更高，血小板计数80000/mm3或更高。研究人员将患者随机分为两组，初始分别接受硼替佐米、来那度胺和地塞米松三药联合治疗（VRd组），或来那度胺和地塞米松两药治疗（Rd）。VRd治疗为8个21天疗程，在第1、4、8和11天静脉给予硼替佐米1.3mg/m2，第1-14天每天口服来那度胺25mg，第1、2、4、5、8、9、11和12天口服地塞米松20mg。Rd治疗为6个28天疗程，在第1-21天每天口服一次来那度胺25mg，第1、8、15和22天每天口服一次地塞米松40mg。按上述方案进行初始的诱导治疗6个月后，两组均进行Rd维持治疗。主要研究终点是无进展生存期。

研究结果

研究结果表明，VRd组相比Rd组的无进展生存期中位数得到显著改善（43个月 vs 30个月，分层风险比 [HR] 0.712，96%CI 0.56-0.96，p值为0.0018）。VRd组相比Rd组的总生存期中位数也得到显著改善（75个月 vs 64个月，HR 0.709，95%CI 0.524-0.959，p值为0.0125）。VRd组和Rd组的总缓解率（部分缓解或更佳）分别为82%（176/216）和72%（153/214），两组中达到完全缓解或更佳的患者分别占16%（34/216）和8%（18/214）。VRd组和Rd组中报告3级及以上不良事件的患者分别占82%和75%，两组中因不良事件而停药的患者分别占23%和10%。Rd组中无治疗相关的死亡发生，VRd组中有两例治疗相关死亡。

对于不同年龄段的患者（65岁，65-75岁以及75岁以上患者），VRd方案的疗效均优于Rd方案。在75岁以上患者中，VRd组的无进展生存期中位数为39个月，Rd组为20个月；VRd组的总生存期中位数为63个月，Rd组为31个月，前者均为后者的2倍。

VRd组的不良事件较多，主要是硼替佐米静脉给药导致的多发性神经病。如果对该研究进行重复，那么现有的硼替佐米皮下给药方案应该会显著减少VRd组的不良事件。

研究结论

总之，对于新诊断的骨髓瘤，向来那度胺和地塞米松合用方案中加入硼替佐米可以显著改善无进展生存期和总生存期，并且风险利益比在可接受的范围内。

未来展望

根据这一研究的结果，VRd方案可以被作为多发性骨髓瘤的一线治疗方案。然而当前正在进行的一项3期试验，显示还有疗效更佳的方案挑战VRd方案的地位，那就是卡非佐米、来那度胺和地塞米松的三药联合方案（KRd）。KRd延长治疗方案能够使缓解率达到100%，在残留病灶高风险的多发性骨髓瘤患者中，微小残留病灶的阴性率很高。卡非佐米、免疫调节剂与抗CD38的单抗daratumumab合用，可能对生存期有进一步的改善作用，但是这种方案的费用会非常昂贵。

除了这些进展，治疗骨髓瘤的新药物和新治疗概念均在不断涌现。这些研究包括直接影响骨髓瘤细胞的传统药物研究；靶向骨髓瘤细胞的被动免疫治疗研究，如靶向CD38及骨髓瘤其它抗原的单克隆和双特异性抗体研究；激活T细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞等免疫效应细胞的研究，如改造T细胞或免疫检查点抑制剂研究等；以及靶向骨髓瘤中非免疫基质环境的治疗研究，如靶向细胞外基质、靶向内皮细胞、激活成骨细胞或抑制破骨细胞研究等。

由于多发性骨髓瘤不是一种单一的疾病，其分子特征有很大的异质性，因此需要发展高选择性的靶向药物治疗或个体化治疗等新的治疗策略。当前的治疗哲学渐渐从“一码通吃”的万能策略转向分子病理驱动的个体化治疗策略。我们坚信这种理念和策略会给未来的骨髓瘤患者带来更大福音。

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参考文献：

1. Brian Durie, et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31594-X.

2. Heinz Ludwig, Michel Delforge. Multiple myeloma: new treatments gain momentum. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32405-9.

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith