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基因状态与结直肠癌肝转移：RAS突变能否从手术切除中获益？

2017年01月17日

整理：徐达

来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一

MD Anderson的Jean-Nicolas Vauthey教授在2016年8月的SURGERY杂志发表了一项研究。结果显示，对于接受手术切除的结直肠癌肝转移（CRLM）患者，如果是RAS野生型并且同时具有高危复发临床病理学因素，其生存显著较差。对这部分患者，积极的手术治疗可能并不能使之有更大获益，全身系统化疗可能更适合这部分患者。在近来RAS基因对于CRLM远期生存的预测作用得到越来远广泛认识的今天，如何选择从手术中获益明显的患者是目前CRLM外科治疗的一个难题。本项研究带给了我们一些启示，未来对于CRLM生物学行为的判断，对更加适合手术的病例的选择，对于术前化疗方案的选择，单纯的临床病理学因素就会显得越来越不足，随着类似RAS／BRAF等基因状态检测的广泛应用，未来结直肠癌肝转移的治疗必将更加细化，这也是符合当今个体化治疗的趋势。

肝脏是结直肠癌最常见的转移器官。化疗的发展以及手术技术的进步已经显著提升了结直肠癌肝转移患者的预后。肝切除联合系统化疗仍然是目前治疗CRLM并使之长期生存最有效的手段。对于CRLM肝切除手术指征的选择主要依赖于临床以及影像学的标准，将患者根据肝切除术后的预后进行分类，比方说：肿瘤大小，数目，对化疗的病理反应。

RAS基因是CRLM检测最多的基因。目前，RAS基因突变的检测主要用于筛选对抗EGFR治疗抵抗的转移性结直肠癌患者。不像其他的临床病理因素，即便进行了化疗，RAS状态在治疗过程中基本维持不变，而且不需要对手术切除标本进行病理检测就能确定。原发灶与肝转移的RAS基因的一致性非常高，从而使我们可以在治疗选择前就能获取患者的基因状态。

最近，有研究发现RAS突变是CRLM患者手术后预后变差的一个非常重要的预测因素。在可切除CRLM患者中RAS突变的比率大约为15-35%。然而，在存在RAS突变的CRLM患者中，影响长期生存（OS）的因素并不明确。本研究的目的就是要明确对于RAS突变的CRLM患者选择手术的指证。

研究结果

2005年1月至2014年12月，MD Anderson癌症中心共1163名结直肠癌肝转移患者接受了肝切除手术，其中753名患者有明确的RAS状态。排除了接受过围手术期抗-EGFR治疗、接受过转移病灶治疗、没有接受过完整的手术治疗（原发灶未切除或者未完成二期手术）以及在手术时发现存在肝外转移的患者。

共524例RAS状态明确并接受肝切除的患者纳入了本项研究，212例（40.5%）患者存在RAS突变（图1）

表1显示了根据基因状态划分的患者的临床病理学因素。RAS野生型的患者有更高的接受奥沙利铂方案的化疗的比例(84% vs 66%; P = 0.047)以及接受贝伐单抗的比例(87% vs 64%, P = 0.001)。在212例存在RAS突变的患者中，KRAS密码子 12, KRAS密码子 13, 其他 KRAS密码子突变, 以及NRAS突变的比例分别为128 (60%), 29 (14%), 16 (8%), and 11 (5%) ，其他未知密码子突变有28例（13%）。

不同RAS状态的患者接受肝切除后的生存情况：中位随访38个月（1.7–122.1月），野生型与突变型的中位生存期分别为72.6个月和50.89个月(P < 0.001).。KRAS密码子12和KRAS密码子13突变的OS没有显著差异 (51.9和 50.9月, P = 0.839)，但显著差于KRAS野生型患者(KRAS密码子12: P = 0.005； KRAS密码子13: P = 0.038).

影响RAS突变型患者接受手术切除长期生存的因素：单因素、多因素结果见表2。单因素分析结果显示，原发灶N＋，多发肝转移，最大肝转移大于3cm，术前化疗大于7周期，与长期生存更差相关。多因素分析显示，只有原发灶N＋（[HR] = 2.59, P = 0.028），最大肝转移大于3cm（[HR] = 2.59, P = 0.028），术前化疗大于7周期(HR = 1.9, P = .012)是OS变差的独立预后因素。上述几个因素，存在0，1，2，3个，中位生存期分别为58个月, 57个月, 41个月, 以及 21.5个月。没有高危因素以及存在一个高危因素的患者OS没有显著差异，但大于1个高危因素的患者的OS显著差于有1个或者没有高危因素的患者。

讨论

手术切除仍然是CRLM患者获得长期生存甚至治愈的唯一有效手段。相比RAS野生型患者，存在突变的患者生存更差，并且在肝切除术后复发的几率更高。因此，选择合适的RAS突变患者进行肝切除是非常必要的。研究结果显示，有3个临床病理学因素与RAS突变患者肝切除术后的长期生存更差独立相关，包括原发灶N＋、最大肝转移大于3cm、术前化疗大于7周期。这三个独立危险因素可以用来对RAS突变的CRLM患者分组，存在1个高危因素或者没有高危因素的患者，中位OS 57个月，存在2个高危因素的患者中位生存41个月，存在3个高危因素的患者，中位生存22个月。

使RAS突变患者获得潜在生存的可能，必须权衡肝切除术后的并发症以及治疗对于患者生活质量的影响。对于结直肠癌肝转移患者的治疗策略非常有挑战性，因为患者接受了原发灶手术，肝脏手术，系统化疗，有时候手术策略还包括分期肝切除如门脉结扎以及系统化疗，这样一个复杂的治疗过程对于具有RAS突变的患者是否存在生存获益仍然有疑问。

在本研究RAS突变的患者中，低危组（0-1个因素）患者接受肝切除，预后较好，而且他们的生存状态和所有不论RAS状态如何的患者的生存状态类似，因此对于低危组，肝切除能带来长期生存的获益，应在可以进行手术时尽快进行。中危组（2个因素）中位OS位41个月，五年生存率大约29%，证实了在本组患者中，长期生存是可以达到的。高危组患者（3个因素）中位生存22个月，没有一个存活超过4年。该组患者预后如此差，使我们不得不重新审视，这组肿瘤负荷大并接受了较长时间术前化疗的患者，肝切除的获益到底有多大。Van Cutsem等报道，KRAS突变的转移性结直肠癌患者接受FOLFIRI方案化疗的中位OS为18个月，Vincenzi等发现KRAS突变转移性结直肠癌患者接受联合贝伐单抗方案一线化疗的中位生存期为26个月。而在本研究中，高危组RAS突变CRLM患者接受手术以后的的生存情况和单纯接受现代方案化疗的长期生存类似。在图4中，我们根据本研究中提出的3个高危因素将患者根据预后进行分类，并提出了一个治疗策略。这个治疗计划可以帮助对患者进行术前的选择，但并不能作为推荐。

高危组患者在本研究RAS突变型患者人群中所占比例很低。造成这种选择偏倚的原因，可能是由于只有最适合手术切除的患者才会接受肝切除手术。尽管存在选择偏倚，这部分患者接受肝切除术后的生存获益非常有限，并且没有4年以上的存活的患者。对于这部分患者，可能是很难通过手术＋围手术期化疗达到很好的治疗效果的，此时，其他替代的治疗方案如动脉灌注化疗（HAI）可能更适合这部分患者。

结论

本研究发现，对于RAS突变的CRLM患者，原发灶N＋，最大肝转移大于3cm，术前化疗大于7周期是预后的不良因素。对于具备上述3个因素的患者预后较差，手术切除可能不能带来较大的获益，系统的全身化疗可能更适合这部分患者。

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔

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2017年01月17日

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