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Now that we have Osimerinib , then what ?

2017年01月09日

整理：vivian

来源：肺癌前沿

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这是JAMA onco2015年10月份报道的一个案例，在一例病人身上用NGS发现了T790m耐药突变，以及接受AZD9291治疗后的C797s突变。原发的突变19exon在3个不同时间的解剖标本中始持续存在，这位患者的肺癌始终依赖于EGFR这条通路。在TKI药物的选择压力下，肿瘤进化出了第二代和第三代突变以维持EGFR信号通路的持续活跃。

A ：右肺活检，exon 19del,erlotinib治疗前；

B：erlotinib治疗15个月右肺病灶增大，再次活检发现exon 19del，T790m突变（23% of reading)；

C，参加Phase Itrial，AZD9291 9个月后进展，肝转移灶发现 exon19del，T790m(25% of reading)，C797s(all mutant reading)

2015年 Nature Medicine上另外一篇文章，提示

NGS检测发现AZD9291耐药病人cfDNA中携带有C797s突变

基线和进展后的血浆NGS检测发现EGFR-C797s不同表现形式

(a) NGS of cfDNA from Subject 2 indicates that the acquired C797S GC mutation (blue) is on a different allele, in trans with the T790M mutation.

(b,c) NGS of baseline and progression tumor biopsies (top) confirmed the acquired C797S mutation detected with plasma NGS (bottom). Plasma NGS detects the same TA C797S mutation (green) found in the tumor and additionally detects a second GC mutation encoding the C797S mutation (blue).

Thress et al, Nature Medicine, 2015

没那么简单，他们发现的是在AZD9291耐药时3种组合式的耐药机制

在13例耐药血浆中，6例出现C797s突变，5例保留了T790m，但并没有出现C797s，4例出现T790m缺失

三代EGFR-TKIs的耐药机制，tertiary mutations go beyond C797s

研究发现C797(C797S及C797G)为三代EGFR TKIs最常见的继发耐药基因(40%)

另外两个耐药基因L718Q及L844V更多发生于WZ4002及CO1686的耐药模型

T790M突变阳性肺癌AZD9291获得性耐药机制—HER2

15例血液标本进行了NGS检测，其中一例患者服用80mg qd AZD9291，获得了未确认的部分缓解（-38%），随后出现了新发肝脏转移灶

全基因组测序发现高水平的HER2扩增

Oxnard, et al. 2015 WCLC ORAL17.07

来源：浙江省邵逸夫医院方勇教授

T790M突变阳性肺癌AZD9291获得性耐药机制——MET扩增

49岁男性，转移性NSCLC，EGFR 19外显子删失

一线厄洛替尼治疗11个月后进展，再次活检显示T790M突变阳性

AZD9291治疗经确认达部分缓解，但5个月后肺部病灶再次进展并出现大量胸水

对进展病灶活检NGS分析19 del(+)、T790M (-)，BRAF V600E (+)

Oxnard, et al. 2015 WCLC ORAL17.07

来源：浙江省邵逸夫医院方勇教授

EGFR 通路已经发现存在的耐药分子机制—难以捉摸的“肿瘤进化”阶段

第三代EGFR-TKI克服了T790M诱导的耐药性，但EGFR结构阈的新突变，以及突变缺失或 / T790M EGFR等位基因的丢失，以及增加的对RAS / RAF / ERK通路依赖性，能够再次诱导耐药的发生。 [A]活化突变（ΔE746-A750，L858R等）和第一代受体TKI和第三代受体TKI的突变 (Ercan et al., 2015, Niederst et al., 2015 and Thress et al., 2015) 。 [B]肿瘤对对第三代TKI耐药。抗第一代TKI的主要突变是T790M。为了克服这种T790M诱导的耐药性，特异性靶向T790M的第三代TKI是有效的。然而，在治疗期间或之后，再次出现对第三代TKI有抗性的克隆。这样的抗性克隆存在EGFR新的突变如C797S， NRAS突变（RAS *）和突变缺失或 / T790M EGFR等位基因的丢失 (Eberlein et al., 2015 and Piotrowska et al., 2015)。

EGFR-TKI治疗后的Branch evolution 模式遵循达尔文“生命树”的进化轨迹：强大的药物选择压力