整理：阿文
来源：肿瘤资讯
2016年可以说是免疫治疗的大年，肺癌的免疫治疗在今年取得了巨大进展。本文全面介绍非小细胞肺癌近年来免疫治疗的历史回顾及进展。
肺癌为最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）大约占所有肺癌的85％。近年来以手术、放疗、化疗和靶向治疗为主的综合治疗均取得了一定进展，但晚期NSCLC患者的长期生存率仍然较低。传统观点认为肺癌不具备免疫源性，对免疫治疗不敏感；但近年来免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（抗PD-1、PD-L1单抗）在非小细胞肺癌取得了重大进展，其中抗PD-1单抗Nivolumab最早于2015年3月4日得到美国FDA批准用于肺鳞癌的二线治疗，之后抗PD-1单抗Pembrolizumab、抗PD-L1单抗也相继得到美国FDA批准用于非小细胞肺癌的治疗。在今年ESMO大会公布了两个关于抗PD-1单抗在非小细胞肺癌一线治疗的重磅数据：根据KEYNOTE-024Ⅲ期临床研究结果，Pembrolizumab成为PD-L1高表达晚期NSCLC的一线治疗选择；该研究结果同期在《新英格兰医学杂志》发表。但Nivolumab关于一线治疗的CheckMate 026研究为阴性结果，一时成为业界的焦点话题。
一、疾病流行病学
2015年在美国大约有221,200例新发肺癌病例，其中男性115,610例，居男性癌症发病率第二位，女性105,590例，居女性癌症发病率第二位；肺癌导致死亡共158,040例，其中男性86,380例，女性71,660 [1]。根据2016年在《CA Cancer J Clin》发表的中国大陆最新癌症统计数据显示：在中国2015年大约有733,300新发肺癌病例，其中男性509,300例，居男性癌症发病率第一位，女性224,000例，居女性癌症发病率第二位（仅次于乳腺癌）；导致死亡共610,200例[2]。
二、抗PD-1/PD-L1单抗I期数据探索
（一）Nivolumab 在晚期实体瘤患者I期研究：Nivolumab代号为BMS-936558 （最早为MDX-1106或ONO-4538）；该研究于2012年于《新英格兰医学杂志》发表[3]； 在同期杂志也发表了关于抗PD-L1单抗BMS-936559在晚期实体瘤的I期研究，但是最终抗PD-1单抗被选择进入进一步临床开发[4]
方法：本研究入组晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌、肾癌或结直肠癌患者；给予Nivolumab治疗，剂量为每公斤体重0.1-10.0 mg、每2周；每8周进行肿瘤缓解评估；患者接受治疗直至疾病进展或完全缓解。
结果：截止2012年2月本研究共296例患者接受过研究治疗；14%的患者出现3或4级治疗相关不良事件，有3例死亡（肺相关毒性事件）；未能定义MDT。在非小细胞肺癌、黑色素瘤及肾癌患者均出现客观缓解（完全或部分缓解）；各剂量组累计ORR为：非小细胞肺癌患者为18%（14/76），黑色素瘤患者为28%（26/94），肾癌患者为27%（9/33）。缓解持续时间比较长，在31例出现缓解的患者中20例缓解持续时间至少1年。
结论：抗PD-1单抗Nivolumab能够在大约20%-25%的非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌患者带来客观缓解；不良事件可管理。
（二）Pembrolizumab在非小细胞肺癌I期研究：KEYNOTE-001研究于2015年发表于《新英格兰医学杂志》[5]
背景：本研究探索抗PD-1单抗Pembrolizumab在晚期非小细胞肺癌患者疗效与安全性；也探索PD-L1表达水平与临床获益之间的相关性。
方法：本研究共纳入495例晚期非小细胞肺癌患者，接受Pembrolizumab治疗（剂量为每公斤体重2 mg或10 mg每3周，或每公斤体重10 mg每2周）。用免疫组化检测肿瘤细胞膜表面的PD-L1表达水平（检测抗体为Dako的22C3）；PD-L1阳性定义为至少1%的细胞膜表面有PD-L1表达（肿瘤细胞或单核细胞）。每9周由中心影像学进行肿瘤缓解评估。
结果：与治疗相关的常见副作用为疲劳、瘙痒与食欲减退，不同剂量或用药方案之间无明显差异。对于所有患者，ORR为19.4%，中位缓解持续时间为12.5个月；中位PFS为3.7个月，中位OS为12.0个月。PD-L1表达的cut off值被选择为50%；对于PD-L1表达至少为50%的患者，ORR为45.2%，中位PFS为6.3个月，中位OS尚未达到。
结论：Pembrolizumab治疗晚期非小细胞肺癌患者副作用可接受，并显示出较好的抗肿瘤活性。对于PD-L1表达至少为50%的患者似乎疗效更佳。
三、抗PD-1/PD-L1单抗在既往治疗失败的非小细胞肺癌的拓展：所有研究均提示抗PD-1/PD-L1单抗优效于标准化疗多西他赛；
（一）Nivolumab在肺鳞癌及肺非鳞癌的III期关键研究：CheckMate 017和CheckMate 057；由于其出色结果，分别于2015年5月与2015年9月发表于《新英格兰医学杂志》；
1、Nivolumab在肺鳞癌的III期关键研究：CheckMate 017；根据该研究，美国FDA于2015年3月4日批准Nivolumab用于既往治疗失败的肺鳞癌患者[6,7]
背景：肺鳞癌在接受一线化疗失败后治疗手段有限，标准治疗为多西他赛单药。本研究为随机、开放性、国际III期研究，比较既往治疗失败的肺鳞癌患者抗PD-1单抗Nivolumab对比多西他赛化疗的疗效与安全性。
方法：共272例患者纳入本研究，分别接受Nivolumab（剂量为每公斤体重3 mg、每2周）或多西他赛（剂量为每平方体表面积75 mg、每3周）。主要研究终点为OS。
结果：相比多西他赛组，Nivolumab组显著改善中位OS：两组分别为9.2个月与6.0个月（风险比为0.59; 95% CI, 0.44 to 0.79; P<0.001）。ORR在两组分别为20%与9%（P = 0.008)。中位PFS在两组分别为3.5个月与2.8个月（风险比为0.62;95% CI,0.47 to 0.81; P<0.001)。未发现PD-L1表达水平与疗效之间存在相关性。
Nivolumab组7%的患者出现治疗相关3或4级毒性，而多西他赛组为55%。
结论：对于既往治疗失败的晚期肺鳞癌患者，相比多西他赛，Nivolumab显著改善OS、ORR及PFS（临床获益与PD-L1表达水平无关）。
2、 Nivolumab在肺非鳞癌的III期关键研究：
CheckMate 057；根据该研究，美国FDA于2015年10月9日批准Nivolumab用于既往治疗失败的肺非鳞癌患者 [8, 9]
背景：既往I期研究提示Nivolumab对于治疗失败的非鳞非小细胞肺癌有较好的治疗获益，ORR为17.6%，1年、2年与3年OS率分别为42%、23%和16%。
方法：本研究为随机、开放性、国际III期研究，纳入既往含铂两药化疗失败的非鳞非小细胞肺癌患者，随机至Nivolumab组（剂量为每公斤体重3 mg、每2周）或多西他赛组；主要研究研究终点为OS。
结果：相比多西他赛组，Nivolumab组显著改善中位OS：两组分别为12.2个月与9.4个月（风险比为0.73; 96% CI, 0.59 to 0.89;P = 0.002）。两组ORR分别为19%与12%（P = 0.02）。
Nivolumab中位PFS未显著延长（2.3个月与4.2个月），但是Nivolumab组1年PFS率较多西他赛组高（19%与8%）。PD-L1表达水平越高，临床获益越大(≥1%、 ≥5%与≥10%)。Nivolumab组10%的患者出现治疗相关3或4级毒性，而多西他赛组为54%。
结论：对于既往治疗失败的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，相比多西他赛，Nivolumab显著改善OS。
（二）Pembrolizumab对于有PD-L1表达、既往治疗失败非小细胞肺癌的II/III期关键研究：KEYNOTE-010 [10]
背景：本研究为随机、开放性、II/III期研究，探索Pembrolizumab对于既往治疗失败的、PD-L1阳性非小细胞肺癌患者疗效与安全性。
方法：既往治疗失败、PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者（要求至少1%的肿瘤细胞有PD-L1表达为PD-L1阳性）经1:1:1随机接受Pembrolizumab 2 mg/kg、 Pembrolizumab 10 mg/kg或多西他赛。主要研究终点为总体人群与PD-L1表达至少50%的人群中OS与PFS。
结果：从2013年8月到2015年2月，共纳入1034例患者：345例随机至Pembrolizumab 2 mg/kg组、346例随机至Pembrolizumab 10 mg/kg组，343例随机至多西他赛组。在总人群，OS在两个剂量的Pembrolizumab组均显著改善，中位OS分别为10.4个月、12.7个月与8.5个月（2 mg/kg组对比多西他赛HR 0.71, 95% CI 0.58–0.88; p=0.0008) ；10 mg/kg对比多西他赛 (0.61, 0.49–0.75; p<0.0001)；三组中位PFS分别为3.9个月、4.0个月与4.0个月。
对于至少50%肿瘤细胞表达PD-L1的亚组患者，OS在两个剂量的Pembrolizumab组均显著改善，中位OS分别为14.9个月、17.3个月与8.2个月（2 mg/kg组对比多西他赛HR 0.54, 95% CI 0.38–0.77; p=0.0002) ；10 mg/kg对比多西他赛 (0.50, 0.36–0.70; p<0.0001)；三组中位PFS分别为5.0个月、5.2个月与4.1个月。
3–5级治疗相关不良事件在Pembrolizumab组发生率较多西他赛组更低，分别为13%（43/339）、16%（55/343）与35%（109/309）。
结论：对于既往治疗失败的、PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者，Pembrolizumab显著改善OS，并有较好的获益-风险比。
（三）PD-L1单抗Atezolizumab在既往治疗失败非小细胞肺癌的II期及III期关键研究：POPLAR与OAK；根据这两项研究，美国FDA于2016年10月18日批准Atezolizumab用于既往治疗失败的NSCLC患者[11]
1. Atezolizumab II期研究：POPLAR [12]
背景：PD-L1抑制剂（注意不是PD-1）是从配体的角度，阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强抗肿瘤免疫应答。既往研究提示抗PD-L1单抗atezolizumab对多种肿瘤有较好的疗效，包括非小细胞肺癌；尤其是肿瘤细胞表面和/或肿瘤浸润免疫细胞表达PD-L1的患者。本研究探索对于既往治疗失败的非小细胞肺癌患者atezolizumab对比多西他赛的疗效与安全性。
方法：本研究为一项开放性、随机II期研究，纳入既往含铂化疗失败的非小细胞肺癌患者；经1:1随机至atezolizumab 1200 mg组或多西他赛组。基线PD-L1由免疫组化测定：肿瘤细胞（TC3≥50%, TC2≥5% - <50%, TC1≥1% - <5%和TC0<1%）、肿瘤浸润免疫细胞（IC3≥10%, IC2≥5% - <10%, IC1≥1% - <5%和IC0<1%）。所用检测抗体为VENTANA SP142。主要研究终点为意向性治疗分析分群（ITT）及PD-L1不同表达亚组患者的OS。
结果：从2013年8月到2014年3月，144例患者随机至atezolizumab组，143例患者随机至多西他赛组。在ITT人群，相比多西他赛，atezolizumab显著延长OS：两组中位OS分别为12.6个月与9.7个月；PD-L1表达水平越高，OS改善程度越大。两组中出现3或4级治疗相关不良事件的比例分别为11%与39%。
结论：对于既往治疗失败的非小细胞肺癌患者，相比多西他赛，atezolizumab显著延长OS，PD-L1表达水平越高，疗效获益越大；atezolizumab耐受性良好，其安全性特征与化疗截然不同。
2. Atezolizumab在晚期NSCLC III期研究：OAK [13]
背景：本随机、开放性III期研究的目的为验证II期研究POPLAR的结果。
方法：本研究纳入IIIB或IV期肺鳞癌或非鳞癌患者；既往接受过一线或二线化疗方案。经1:1 随机进入Atezolizumab治疗（1200mg，iv）或多西他赛（75mg/m2）治疗。主要协同研究终点为ITT人群及有PD-L1表达人群（TC1/2/3 or IC1/2/3，即至少1%肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞表达PD-L1）的OS。
结果：从2014年3月到2015年4月，本研究共纳入1225例患者；本次报道了最初850例患者的数据：两组均为425例患者。在ITT人群及PD-L1表达人群，OS均显著性改善。在ITT人群，两组中位OS分别为13.8个月与9.6个月（风险比为0.73 [95% CI 0.62–0.87], p=0.0003)；在TC1/2/3或IC1/2/3（即有PD-L1表达人群，atezolizumab组为241例患者，多西他赛组为222例患者），OS也显著性改善：两组中位OS分别为15.7个月与10.3个月（风险比为0.74，[95% CI 0.58–0.93]; p=0.0102)。
然而，即使是在PD-L1无表达 (TC0与IC0)的患者中，Atezolizumab仍然可使OS显著改善：两组中位OS分别为12.6个月对比8.9个月 （HR 0.75 [95% CI 0.59–0.96])。组织类型方面，腺癌和肺腺癌患者的OS获益接近 (鳞癌亚组HR 0.73 [95% CI 0.54–0.98]；非鳞癌亚组0.73 [0.60–0.89])。安全性与既往研究相似。
结论：本研究是PD-L1抑制剂Atezolizumab的首个Ⅲ期临床研究，该研究验证了POPLAR Ⅱ期研究中该药显现出的疗效，且与PD-1抑制剂治疗结果相符。Azetizolumab为晚期NSCLC患者提供了另一种新的二线治疗选择，而且可以不用考虑肿瘤的PD-L1表达情况。
三、PD-1单抗在非小细胞肺癌一线的拓展:
Pembrolizumab KEYNOTE-024大获成功，但是Nivolumab CheckMate 026为阴性结果；
(一)Pembrolizumab在非小细胞肺癌一线治疗的Ⅲ期临床试验：
KEYNOTE-024，由于本研究出色的研究结果，在今年ESMO大会引发广泛关注并引起业界广泛讨论；同期发表于《新英格兰医学杂志》；根据该研究，美国FDA于2016年10月24日批准用于非小细胞肺癌患者一线治疗[14,15]
背景：对于无EGFR或ALK基因异常的NSCLC患者，一线标准治疗为化疗，但化疗疗效不佳。KEYNOTE-001研究提示：对于PD-L1表达至少50%的初治NSCLC患者，Pembrolizumab有较好的疗效：ORR为58.3%，中位PFS为12.5个月，24个月OS率为60.6%。
方法：本研究为开放性、随机III期研究；使用Pembrolizumab与铂类基础化疗作为一线方案分别治疗PD-L1高表达（≥50%）NSCLC，排除了EGFR突变阳性和ALK重排的患者。本研究从16个国家纳入305例晚期NSCLC患者，按1:1随机进入Pembrolizumab治疗（固定剂量200 mg、每3周）和化疗。如果化疗组患者出现疾病进展可以交叉使用Pembrolizumab。 主要终点是无进展生存（PFS），次要终点包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。
结果：Pembrolizumab与化疗相比，使主要研究终点无进展生存（PFS）得到显著改善，两组中位PFS分别是10.3个月，后者仅为6.0个月(风险比为0.50; 95% CI, 0.37 to 0.68; P<0.001)。次要终点总生存（OS）同样也有显著改善，Pembrolizumab组患者第6个月时的估计生存率达到80.2%，而化疗仅有72.4%（HR=0.60, 95% CI, 0.41 to 0.89; P=0.005）。与化疗相比，Pembrolizumab治疗患者有更高的客观缓解率（44.8%与27.8%），更长的缓解持续时间，而3级或3级以上不良事件发生率更低（26.6%与53.3%）。
结论： 对于PD-L1高表达（≥50%）晚期NSCLC患者一线治疗，Pembrolizumab显著优于化疗。
（二）Nivolumab在非小细胞肺癌一线治疗的Ⅲ期临床试验：CheckMate 026 [16]
背景：在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的晚期NSCLC患者一线治疗的I期临床研究中，Nivolumab表现出良好的临床获益。
方法：本研究以PD-L1阳性（定义为1%或更多肿瘤细胞表达PD-L1）的晚期NSCLC患者为研究人群，比较含铂类双药化疗和Nivolumab作为一线治疗的疗效，排除对靶向治疗敏感的EGFR突变和ALK重排患者。研究主要终点是无进展生存（PFS），由独立的影像学审查委员会中进行评估。 该研究共纳入541例患者，按1:1的比例随机进入Nivolumab治疗组或化疗组。化疗组患者如出现疾病进展可交叉接受Nivolumab治疗。
结果：在423例PD-L1表达≥5%的患者，Nivolumab治疗组中位PFS为4.2个月，化疗组为5.9个月（HR=1.15）。总生存方面，中位OS在两组分别为14.4与13.2个月（HR=1.02）。在所有接受治疗患者中，Nivolumab组和化疗组治疗相关不良事件发生率分别为71%与92%，严重不良事件发生率分比为18%与51%。 Nivolumab治疗没出现新的安全信号，其毒性小于化疗。
结论： 本研究为阴性结果。
（三）正在进行的关于免疫治疗在非小细胞肺癌一线治疗领域的关键III期临床研究：
CheckMate 227（Nivolumab单用或联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab、或Nivolumab联合化疗对比含铂化疗）、MYSTIC（MEDI 4736 即Durvalumab单用或联合CTLA-4抑制剂对比一线标准化疗）；免疫治疗在NSCLC一线治疗领域的竞争远未结束，其结果非常值得期待[17,18]
四、免疫治疗联合化疗或双免疫治疗联合在非小细胞肺癌领域初步探索：
（一）Nivolumab联合化疗[19]
共56例患者接受了Nivolumab联合含铂两药联合化疗。本研究未出现DLT。20%（12例患者）因治疗相关不良事件导致研究治疗提前终止。初步疗效满意，尤其对于Nivolumab 5 mg/kg联合紫杉醇-卡铂组，其2年OS率为62%；因此值得进一步研究。
（二）双免疫治疗联合：CheckMate-012 [20]
CheckMate-012是一项多臂、1b期研究，用于评估nivolumab作为单药、或联合包括ipilimumab在内的其他药物，以不同给药剂量和时间治疗未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者的安全性和耐受性。研究主要终点为安全性，次要终点为客观缓解率（ORR）和24周无进展生存期（PFS）。探索性终点包括OS以及不同PD-L1表达水平下的疗效。
结果：在联合用药组，PD-L1表达≥1%的患者客观缓解率达到57%，PD-L1表达≥50%的患者客观缓解率高达92%（n=12/13），PD-L1表达<1%的患者客观缓解率高为15%。每12W组和每6W组在总人群中的客观缓解率分别为47%和39%，这包括了任何PD-L1表达水平的所有患者。研究中每12周组、每6周组和Nivolumab单药组的治疗相关的3/4级不良事件发生率分别为37%、33%及19%。未出现治疗相关死亡。
五、总结与展望
近年来免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（PD-1、PD-L1）在非小细胞肺癌二线与一线治疗领域取得了重大进展；并相继得到美国FDA批准；
关于免疫治疗需要关注的主要问题有：PD-1和PD-L1——那个靶点更好？最佳的治疗持续时间是多长，1年，2年还是直到疾病进展？根据PD-L1的阴阳性来指导治疗吗？（不同试验中不同的阳性标准、使用的抗体不同）；关于联合治疗——剂量、安全性、顺序和维持治疗；其他的生物标志物——肿瘤浸润淋巴细胞、免疫基因特点、T细胞耗竭等。
参考文献：
1. Cancer Statistics, 2015. CA CANCER J CLIN 2015;65:5–29.
2. Cancer Statistics in China, 2015. CA CANCER J CLIN 2016.
3. N Engl J Med 2012;366:2443-54.
4. Safety and Activity of Anti–PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer. N Engl J Med 2012;366:2455-65.
5. Pembrolizumab for the Treatment of Non–Small-Cell Lung Cancer. Published on April 19,2015, at NEJM.org.
6. FDA New Release，March 4, 2015.
7. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer. Published on May 31, 2015,at NEJM.org.
8. FDA New Release，October 9, 2015；
9. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. Published on September 27, 2015, at NEJM.org.
10.Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1540–50.
11.FDA News Release, October 18, 2016.
12. POPLAR Lancet Oncol, Published Online March 9, 2016.
13. OAK Lancet. Published Online December 12, 2016.
14. FDA News Release， October 24, 2016。
15. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. Published on October 9, 2016, at NEJM.org.
16. ESMO 2016. Abstract LBA7_PR ‘CheckMate 026.
17. CheckMate 227NCT02477826.
18. MYSTIC NCT02453282.
19. Published Ahead of Print on June 27, 2016 as 10.1200/JCO.2016.66.9861.
20. ASCO 2016. . Abstract No. 3001.
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