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基因状态与结直肠癌肝转移：KRAS突变与肝转移切除预后的关系

2016年12月27日

整理：徐达邢宝才

来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一

KRAS基因突变大约发生在40%的结直肠癌中，一旦发生突变，就会伴随疾病进展的各个分期。尽管基础研究已经证实KRAS基因是结直肠癌发生发展过程中的一个很重要的癌基因，但KRAS突变对于结直肠癌患者临床转归的影响实际上一直存在巨大争议。早期研究已经证实，对于KRAS突变的患者，接受抗EGFR治疗是无效的，这一点支持了KRAS可能是决定肿瘤生物学行为的一个重要因素。那么，KRAS突变对于结直肠癌肝转移（CRLM）患者的预后到底有什么影响呢？

肝脏是结直肠癌最常见的转移部位。KRAS突变在CRLM中的发生率大约为15-44%，尽管KRAS基因在结直肠癌发生发展过程中起重要作用，而且直接决定转移性结直肠癌患者是否适合抗EGFR治疗，但KRAS突变与肝转移进展以及生存的关系研究不明确。假设KRAS的状态与患者的临床肿瘤状态相关，为了证实这种相关性，本研究对188例患者进行基因检测，并检测其与肿瘤位置、治疗以及结局之间的关系。尤其分析了KRAS突变状态与肝转移出现的时间、肝转移数目、肝外转移以及长期生存之间的关系。

研究选择了1991年8月到1997年12月在Memorial Sloan-Kettering Cancer Center接受手术切除的结直肠癌肝转移患者。KRAS基因突变的检测采用了PCR技术。最后共有188名肝转移患者进行了KRAS突变检测，突变率为27%。

研究发现，存在多发肝转移(34 vs. 18%, P = 0.02)以及1年以内发生肝转移(36 vs. 14%, P = 0.005)的患者，KRAS突变率更高。生存方面，对于接受过肠癌手术的CRLM患者，KRAS突变的患者疾病相关生存时间（DSS）更短 (中位2.6 vs. 4.8年, P = 0.0003)。

而对于那些接受了肝切除以及原发灶切除的患者，KRAS突变的患者DSS亦更短 (中位2.7 vs. 6.0年, P = 0.004)。

KRAS基因已经被证实在抑制凋亡以及促进肿瘤细胞增殖中发挥重要作用。在本研究中，KRAS突变结直肠肝转移患者，长期生存较短。此外，研究发现，存在KRAS突变的患者，发生肝转移的时间较短，并且存在KRAS突变的CRLM患者肝转移的数目往往更多。基于上述结果，我们可以推测，对于KRAS突变的结直肠癌患者，没有接受过系统的全身化疗，更容易术后短期内（1年）出现肝转移，并且接受肝切除后的长期生存变短。因此，KRAS基因在结直肠癌发生发展过程中起重要作用，未来针对于KRAS通路的抑制剂的研发也是很有必要的。

肝切除是唯一能给CRLM患者带来长期生存的治疗方法，5年生存率能达到50%。但随着肝切除指征的扩大，如何预测肝切除术后患者的长期生存，并且根据患者的复发风险指导手术是否实施就显得尤其重要。既往已经有许多临床病理学因素，如FONG的CRS系统，可以用于判断患者的复发风险。而分子标记物的发展有助于帮助我们重新定义对于患者预后的评价。近来，KRAS及BRAF突变，已经明确被证实与患者的治疗效果以及预后相关。KRAS基因在大肠癌发生发展过程中起到了重要的作用。相对于APC和p53突变，有研究显示，KRAS突变能够独立预测结直肠癌患者以及转移性结直肠癌患者的预后；此外，KRAS突变CRLM患者对于抗EGFR药物存在耐药。BRAF基因的V600E突变，同样被证实与患者预后较差相关，并且对抗EGFR药物存在耐药。既往许多研究中纳入的患者包括不同分期的结直肠癌患者，本研究就是要明确，对于结直肠癌肝转移患者，mKRAS及mBRAF的发生率以及对这部分患者接受手术治疗后预后的影响。

研究纳入2003年1月到2008年12月前在Johns Hopkins Hospital接受手术切除的CRLM患者。KRAS以及BRAF (V600E)基因突变的检测采用了PCR技术。共202例患者接受了手术治疗，其中152例单纯接受了肝切除，其余50例接受了肝切除联合消融治疗。81%的患者接受了术前治疗，没有患者在治疗过程中接受过抗EGFR治疗。在202例患者中，KRAS突变58例（29%），在右半结肠中更常见（P＝0.011）；BRAF V600E突变4例（2％）。

长期生存，KRAS突变患者中位生存45.2月，显著低于野生型患者（71.9月）；KRAS突变患者中位无复发生存时间为11.8个月，显著低于野生型患者（20.8月）。

多因素分析显示KRAS突变是影响患者长期生存的独立预后因素。BRAF突变患者的中位生存只有25.4个月，亦显著低于BRAF野生型患者。

肝切除是目前明确的最为有效的提高患者长期生存的治疗手段。然而，大部分患者会在5年内出现复发。尽管目前有很多预测复发的临床病理学因素，但目前我们还是无法很好的对CRLM切除后的预后进行预测。目前对于CRLM最常见的分子标记物就是KRAS和BRAF。本研究发现KRAS和BRAF突变在接受手术切除的CRLM患者中的发生率分别大约为29%和2％，并且证实了KRAS突变是患者预后不良的独立因素。既往报道在转移性结直肠癌中，KRAS突变比例大约为35-45%，但在本研究中接受肝切除的患者中比率大约为29%。同样，大部分报道转移性肠癌中BRAF突变比率大约为8%-10%，而在本研究中，BRAF突变比率大约为2%。造成这种现象是什么原因呢？实际上在不知道患者的基因状态时，临床医生会根据患者的治疗状态进行筛选，很多研究表明，BRAF突变的患者由于本身生物学行为差，即便是可切除，也容易出现快速进展或者对化疗不敏感，因为这部分患者很难接受到根治性的治疗。此外，有研究报道，KRAS突变型患者更容易出现肺转移，BRAF突变患者更容易出现腹膜或者腹腔淋巴结转移。而KRAS和BRAF野生型的患者，由于大部分都是局限于肝脏的寡转移，更容易接受根治性治疗。这种术前的筛选是造成这种比例差异的重要原因。

既往KRAS基因主要被用于检测患者是否适合接受抗EGFR治疗，KRAS突变与预后的关系研究较少。本研究证实了，KRAS突变是OS及RFS的独立预后因素，KRAS突变CRLM患者，手术后的OS及RFS显著变差。

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔