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如何利用分子标记物评估肺癌脑转移瘤患者的生存率？

2016年12月21日

编译：苗传望

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌脑转移患者新版分子预后评估标准（Lung-molGPA）结合了原来的DS-GPA评分及EGFR和ALK基因突变状态，更具有预后评估作用，可为临床决策提供方便并且可根据患者个体化差异探索未来的临床实践。

问题

分子水平的变化对非小细胞肺癌和脑转移患者生存率有什么影响？

探索：

在本次研究除已知预后因素，新加EGFR和ALK基因状态纳入预后因素中，更新为一个新的预后指标（Lung-molGPA）。

意义：

此类人群的生存及预后将显著改善，同时Lung-molGPA预后作用可能会有助于临床决策并且会改善未来的临床实践。

引言

2012年全世界范围内，估计有124万新诊断肺癌发生及110万人肺癌相关死亡。2016年仅在美国就有22.4 万新发肺癌病例和15.8万肺癌患者死亡。其中最常见最严重的并发症即为肺癌脑转移，虽然没有全球或全国性的大数据统计脑转移发病率，但保守估计约有10%至30%的肺癌患者会出现脑转移。在过去，脑转移患者预后差，治疗常常无效。随着分子靶向治疗出现和免疫治疗临床应用，肺癌生存率不断提高，于此从事伴随着晚期并发症如脑转移发生率的提高。这些趋势，再加上磁共振的广泛应用，未来几年将有越来越多的新诊断脑转移患者。

研究已经向着脑转移患者的生存预后能力探索。肿瘤放射治疗组(RTOG)一项覆盖1200例患者的3个临床试验进行了数据递归分析（RPA），RPA是一项预后指标，它利用患者年龄、KPS评分、肿瘤控制情况和颅外转移来定义肺癌的三个分类。最近基于回顾性分析3940位患者的数据设计了特异性诊断分级预后评估(DS-GPA) 。一系列分级预后评估研究显示患者生存和预后有很大差异，对于肺癌脑转移患者，影响预后的因素有年龄、KPS评分、颅外转移、脑转移瘤数目，这四个不同分类，中位生存期从3个月到14.8个月不等。

我们的研究小组最近根据一个多中心回顾性调查发表了一项研究，探索了基因改变对肺癌脑转移患者的生存的影响。研究显示， EGFR和ALK基因突变患者比没有突变的有显著生存获益。本次研究的目的是根据目前发现的基因来更新原来DS-GPA。

方法

这项研究是经各参与机构审查委员会批准，所有与会者都提供了他们的知情同意书。

我们建立了一个多中心的数据库，包括2006年到2014年之间2186例非小细胞肺癌（1521例腺癌和665例非腺癌），全部为新诊断肺癌脑转移患者。根据目前DS-GPA中四项指标（年龄、KPS评分、肿瘤控制情况和颅外转移）加上基因突变状态(EGFR、ALK、或KRAS阳性)，吸烟年龄、性别、种族、病理组织学分级和脑转移瘤总体积进行分类研究。治疗方案没有纳入，因为该标准是一个用于治疗之前的预后指标，但是1521例肺腺癌患者中曾有50%单独行立体定向放射治疗（SRS），22%患者曾行全脑放疗（WBRT），9% 曾行WBRT + SRS，7% 手术+ SRS，5%手术+ WBRT，1% 手术+ WBRT + SRS。

最新的Lung-molGPA中利用了多重Cox回顾分析来初步选择，主要的观察终点是脑转移瘤的总生存期。对连续变量进行分类来评估潜在的非线性关系，不管是影响因素（危险比[HR]）还是统计意义都用来选择变量。log-rank检验用于比较不同分类以及比较腺癌与非腺癌组总生存期。

结果

在Lung-molGPA中，用于选择和比较的多变量模型见表1。表1细述了先前DS-GPA评分的中位生存期（1985-2005）和目前非小细胞肺癌脑转移的研究（2006-2014）。在目前研究中，腺癌(15.2个月) 和非腺癌(9.2个月)的总体中位生存率不同(P < .001)。

腺癌

患者年龄、KPS评分、颅外转移和脑转移瘤数量已经证明影响预后，EGFR和ALK突变的独立预后作用也添加到Lung-molGPA。较大的影响因素得分为1，更大的预后影响给更高的分数。这些评分包括KPS从90到100（HR，0.6 vs KPS≤70）、没有颅外转移（HR，0.5）和EGFR 和ALK 阳性（HR，0.5）。其余的2个因素，年龄和脑转移瘤数影响较小（分别为0.7和0.8），并给予最高评分0.5分。因此，最大分数为4，新的Lung-molGPA参数详见表2。

只有4%的患者Lung-molGPA评分3.5～4（n = 65 ），然这一组的中位生存期接近4年，四个预后分类的生存率详见表1。

非腺癌

非腺癌中，4个参数证实是预后指标。它没有常规基因突变检测，因此分析中不包含基因突变。与腺癌相比，虽然HRs表明年龄和脑转移瘤的数量的最佳临界值会稍有不同，但这些差异并没有产生一个更好的预后指标。因此，我们保留了相同变量加权的2个队列，腺癌总生存率较低的3个分类详见表1。所有不同分类有不同的风险函数(未检验P <0 .001 1 vs 2; 和 P = 0.04 2 vs 3).

讨论

在过去的2年中，脑转移瘤患者的生存率有所提高。在我们最新的Lung-molGPA，中位生存期为3～46.8个月。DS-GPA评分展露了其新的特点：

(1)分析应用DS-GPA这个重要意义的随机试验表明，具有良好DS-PGA预后（PGA评分大于3）的患者因WBRT 和SRS治疗获益，与之相反的是，目前临床上WBRT却运用较少;

(2) Lung-molGPA发现的ALK基因改变可以生存获益已经报道。

(3)而DS-GPA评分中却没有应用，脑转移瘤的数量是生存期的预后因素。当肿瘤治疗决策困难时，确切的预后判定是一个重要方面，这以便告知患者、他们的家庭和医生。

局限

这项研究有一定的局限性，该数据是回顾性的有系统误差，所以他们不能被用来得出哪种治疗方式更好这样的结论。另外，脑转移瘤化疗和靶向治疗的类型、时机、组合变化很大，因此无法评估这些药物对患者的疗效。

结论

非小细胞肺癌脑转移患者目前更新后定义的Lung-molGPA结合了原来的DS-GPA评分及EGFR和ALK基因的改变，更具有预后作用。Lung-molGPA是一个方便有效的工具，可为临床决策提供方便并且可根据患者个体化差异探索未来的临床实践。

参考文献：

Estimating Survival in Patients With Lung Cancer and Brain MetastasesAn Update of the Graded Prognostic Assessment for Lung Cancer Using Molecular Markers (Lung-molGPA) JAMA Oncol. Published online November 17, 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3834

责任编辑：Lilith