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JCO连发三篇通信点评JMIT研究，看程颖教授如何回应

2016年12月15日

编译：王鑫

来源：肿瘤资讯

荷兰安德卫普大学Van Der Steen教授： EGFR TKI联合化疗：一线希望？

JMIT研究中，培美曲塞联合吉非替尼将PFS由10.9个月显著延长至16.2个月，疾病控制时间由11.3个月延长至15.4个月，联合组3~4级毒性发生率更高。为EGFR TKI一线联合化疗提供证据支持，但有几个关键问题需要讨论。

第一、限制在EGFR突变人群，但已证实在EGFR野生型细胞系中厄洛替尼和培美曲塞具有协同作用。第二，吉非替尼联合培美曲塞或培美曲塞单药维持治疗培美曲塞/铂类诱导化疗后的EGFR野生型 IV期肺腺癌患者的Genius研究，吉非替尼加上培美曲塞比培美曲塞单药用于维持治疗能显著延长PFS和OS，这种治疗策略需要Ⅲ期研究进一步探索。第三，低水平胸苷酸合成酶和培美曲塞疗效相关，EGFR-TKI可能通过下调胸苷酸合成酶促进培美曲塞的细胞毒性。需根据胸苷酸合成酶水平进行亚组分析。在疾病进展时，再次活检分析化疗敏感和/或耐药机制。最后，期待OS数据和伴随的伴随生物标志物研究，并重视胸苷酸合成酶在疗效和耐药方面的研究。

日本名古屋大学学者Yuichi Ando：培美曲塞联合吉非替尼获益的证据不足

JMIT研究中吉非替尼联合培美曲塞显著延长PFS，但PFS曲线前7~8个月重叠在一起，后边才分开。开始阶段曲线重叠说明培美曲塞加入没有协同或带来额外获益，后续曲线分离说明PFS获益只来自培美曲塞。该研究两组有效率较高，且与既往EGFR TKI单药治疗研究可比，说明有效率主要来自吉非替尼，与是否使用培美曲塞无关。我认为联合本质上不会带来PFS获益，因为PFS获益仅来自于培美曲塞，且联合治疗毒性增加、EGFR TKI耐药不可避免。因临床中吉非替尼进展后多接受二线化疗，期待OS数据给我们更多的答案。

日本京都大学学者Young Hak Kim：

JMIE研究结论为培美曲塞联合吉非替尼可作为EGFR突变非鳞NSCLC的治疗新选择，但得出这个结论需要谨慎。第一、尽管有一些临床前和临床证据，但化疗联合EGFR TKI是否有协同作用还不明确。JMIT研究PFS曲线前9个月重叠，以后再分开。总有效率（培美曲塞联合吉非替尼组80%，吉非替尼组74%），DCR分别为93%和94%，两组是类似的。研究达到主要研究终点PFS，可以说吉非替尼治疗失败后培美曲塞又延长5个月PFS时间。第二，作者解释毒性可控，但3~4级治疗相关毒性联合组显著高于单药（42% 对比19%, P ＜001）。在联合组2例治疗相关死亡，而单药组未出现。需开展随机研究比较同时给予培美曲塞联合吉非替尼对比吉非替尼序贯培美曲塞来证实作者观点。

程颖教授等回复：

JMIT研究未评价美曲塞联合吉非替尼对EGFR野生型患者的作用，因为在EGFR突变患者使用EGFR TKI是最好的选择。尽管未包含EGFR突变阴性患者，但我们注意到目前有数据支持EGFR TKI联合培美曲塞在该类患者具有协同作用，特别是Genius研究联合方案维持治疗延长PFS和OS。

分析治疗前和疾病进展时胸苷酸合成酶水平，能否作为培美曲塞联合吉非替尼疗效预测标志物。治疗前胸苷酸合成酶与疗效关系数据以后会公布，但是治疗进展后活检获取标本困难。我们同意进一步研究胸苷酸合成酶与治疗结果间的关系，理想的是获得治疗前和治疗后标本，寻找联合治疗最获益人群。

目前不能排除PFS延长来此培美曲塞可能，因为10个月后吉非替尼可能出现耐药，但需要开展吉非替尼联合培美曲塞与给吉非替尼序贯培美曲塞序贯的临床研究。临床前证据支持培美曲塞和EGFR TKI具有协同作用。如果PFS改善主要因为后续效应，那曲线重叠应该发生在9~11个月，而不是7~8个月。目前没有一个培美曲塞单药研究能带来5个月PFS获益

联合治疗毒性更高但可耐受，剂量强度是保证疗效前提（联合组培美曲塞剂量强度为93%、吉非替尼为96%，而吉非替尼单药剂量强度为98%）。联合组乏力、恶心、谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，毒性药物可控，患者可耐受继续接受治疗。

需要很长随访时间才能获得成熟OS数据，但该研究OS统计效力不足。感谢对本研究讨论，同意进一步阐释联合治疗改善PFS相关机制研究。

【参考文献】

1.Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors and Chemotherapy: A Glimmer of Hope? JCO2016701987

2.Gefitinib Plus Pemetrexed As First-Line Treatment in Patients With Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. JCO2016702472

3.Unconvincing Benefit of Combination Therapy With Gefitinib and Pemetrexed in Advanced Non–Small-Cell Lung CancerJCO2016704148

4.Reply to A. Ota et al, Y.H. Kim, and N. Van Der Steen et al. JCO2016706978

编辑：肿瘤资讯-Lilith

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