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【JAMA Oncol】使用pembrolizumab后出现皮肤黄斑的病例报道

2016年12月14日

编译：Ryy

来源：肿瘤资讯

一位70岁女性患者，发现左肺上叶4cm肿物伴有肺门淋巴结肿大。活检证实为肺鳞状细胞癌，疾病分期为3A期。初始治疗选择紫杉醇、卡铂化疗同时放疗。因过敏反应更换为在放疗完成后进行卡铂、依托泊甙辅助化疗。第一次评效时，肺部病灶复发。随后进行吉西他滨、顺铂化疗4个周期。进入（NCT02009449）临床试验接受 pembrolizumab 2mg/kg，静脉注射21天，AM0010（聚乙二醇重组人白细胞介素－10）10μg/kg 皮下注射第1至第14天，每21天一个周期。3个月的治疗后患者下肢出现黄色、较厚的、伴有瘙痒的角化性斑块（图A）。皮肤科专家会诊。

诊断肥厚性扁平苔藓

显微镜结果及临床过程浅表刮片初步结论为鳞状细胞癌（图 A）。深部组织活检证实为典型肥厚性扁平苔藓（HLP）组织病理学改变（图 B）。HLP是扁平苔藓的一个亚型，常见组织病理学改变为皮肤表皮基底层破坏及真皮上层带状淋巴细胞浸润（图 C）。0.05%丙酸氯倍他索、高效皮质类固醇外用及遮挡，6个星期后接近治愈。

讨论

程序性死亡受体1（PD-1）对多种肿瘤治疗有效。PD-1作为免疫检查点受体表达于活化的T细胞，介导免疫抑制和免疫耐受。肿瘤细胞和间质细胞表达免疫抑制PD-1配体PD-L1和PD-L2。因此，抑制PD-1及其配体可以增加抗肿瘤T细胞的功能并抑制免疫耐受。这一策略被应用与肿瘤治疗。2014年美国FDA 批准pembrolizumab, nivolumab, 及atezolizumab上市。Pembrolizumab主要用于治疗黑色素瘤及非小细胞肺癌，nivolumab用于治疗非小细胞鳞及非鳞癌、肾癌、黑色素瘤及霍奇金淋巴瘤，atezolizumab用于治疗膀胱癌。检查点抑制剂可以诱发自身免疫反应，临床上观察到的治疗导致的免疫不良事件包括皮肤的、肝脏的及胃肠道的。以PD-1为靶点的治疗药物几乎都存在皮肤不良反应。苔藓、湿疹、白癜风是pembrolizumab皮肤不良反应的常见表现，近期一项单中心队列研究显示其皮肤不良反应发生率约为17%。但通常在治疗的后期才会出现这类不良反应，而该例患者在治疗初期就发生了皮损。而且这些与免疫相关的皮损并不限于是pembrolizumab的作用、形态也不典型。

典型的苔藓反应是扁平苔藓，皮肤和粘膜突发瘙痒。临床表现多样，可以是多边形紫色丘疹、大疱、糜烂或肥厚性变异。扁平苔藓与丙型肝炎药物、敷药及特定的牙科器具有关。常伴有重度骚痒、具有对称性、好发于下肢。越来越多的共识表明其病理学机制为T细胞介导的自身免疫反应损害了基底层角质细胞表达的自身抗原。在动物模型中，PD-1通路抑制可以诱导T细胞对自身抗原的反应，导致角质细胞凋亡。糖皮质激素，无论是外用，局部，或全身应用，是治疗的基础。

组织学上HLP与假性上皮内瘤变样增生为特征的鳞状上皮癌非常相似，因此很难鉴别。该例患者浅表刮片初步结论为鳞状细胞。肥厚性扁平苔藓以苔藓部位真皮上部淋巴细胞浸润伴色素失禁，导致表皮的基底层破坏为特征。此外，少量非典型角质细胞及颗粒层增厚有助于与鳞癌相鉴别。鉴别诊断非常重要的，因为HLP的发病率和治疗成本明显低于鳞状细胞癌。

患者使用pembrolizumab所导致的肥厚性扁平苔藓，正如BRAF抑制剂导致的角化棘皮瘤和鳞状细胞癌的发生，逐步被认识。当然，有学者认为皮肤不良反应可能与预后良好相关。但是仍需要进一步的研究证实。随着PD-1抑制剂的广泛应用及联合治疗研究的开展，扁平苔癣和其他免疫相关皮损的出现可能越来越多。认识这些新药所导致的皮肤不良事件是非常重要的，可以避免不必要的手术及延误治疗。

图A A. 患者左下肢新出现皮疹时的照片

B.皮肤活检(HE 染色，10倍镜下)

C.深部组织显示带状淋巴细胞浸润(HE 染色，20倍镜下)

小编点评：抗肿瘤新药层出不穷，在关心药物疗效的同时，药物不良反应也不容忽视。对于药物不良反应的了解需要更长的观察时间及统计数据。在为患者处方新药时更应该提高警惕性，以及时发现、治疗药物相关不良反应。

文献来源：

New Yellow Plaques in a Patient Taking Pembrolizumab. JAMA Oncology Clinical Challenge. Doi:10.1001/jamaoncol.2016.4365