整理：Charles
来源：肿瘤资讯
洪少东博士：各位同道大家好，我是来自中山大学肿瘤防治中心内科的洪少东博士，现在我在维也纳WCLC大会现场给大家做专题采访。今天很荣幸邀请到来自上海胸科医院的陆舜教授以及来自广东省人民医院的杨衿记教授对肺癌治疗进展作相关分享。首先祝贺陆舜教授，今天在大会现场做了精彩报告。基于您在会场上的报告，我想请您首先点评一下国内目前晚期非小细胞肺癌三线治疗的一些现状，其次是对呋喹替尼三线治疗晚期非小细胞肺癌的临床试验结果能不能请您给我们做一个简单的介绍。
陆舜教授WCLC口头报告现场
陆舜教授：很高兴接受洪博士的采访。坐在我边上的杨衿记教授共同参与了此次随机双盲、安慰剂对照的II期临床研究，该研究是中国12家医院共同努力的结果。
晚期非小细胞肺癌，特别是在标准一线、二线化疗失败以后，目前没有标准治疗方案。NCCN指南基于BR21研究推荐厄洛替尼，但在推荐厄洛替尼当时并未了解EGFR－TKI主要针对突变人群，依据BR21研究分析认为所有人群在二、三线治疗中都可能获益，其他相关指南亦是如此推荐。但实际上，以后的临床研究提示EGFR－TKI对于EGFR野生型病人作用不大，所以目前三线治疗缺乏标准治疗方案。所以在此前提下，呋喹替尼在基于早期临床前的研究和I期临床试验，其在肺癌当中显示出一定作用，所以设计了一个多中心、随机双盲、安慰剂对照的II期临床研究。该研究得到了国内肺癌同道的鼎力支持，特别是杨教授团队。
此研究按照2：1的比例设计，三分之二的患者接受呋喹替尼治疗，三分之一接受安慰剂治疗。因为三线治疗没有标准治疗，因此用安慰剂作对照研究。安慰剂对照研究在进行中比较困难，但研究者严格按照方案的设计，一共入组91例患者。本次大会中报道其II期临床结果，达到主要研究终点，PFS延长3倍以上，且研究者评价的PFS和独立评审委员会盲化独立中心评审结果保持一致。
更重要的是该研究显示呋喹替尼安全性可控，主要毒副反应表现与其他VEGFR药物相似，主要表现为手足综合征、蛋白尿和高血压。大部分是1-2度不良反应，3-4度毒性大概只有10%。由于多数不良反应表现为高血压，但使用药物可进行控制，因此该研究显示呋喹替尼毒性是可以管理的，而且比较轻。目前我们中心联合更多的研究中心进行类似试验设计、主要研究终点为OS的随机III期临床研究。
趁此机会，感谢国内同道这几年在包括CTONG在内的很多范围进行很好的合作，该研究成果不是我一个人的，它反映了两个方面：一是中国制药工业本身技术发展；二是我们这几年的团结协作。此次WCLC不仅该研究，还有很多研究显示出团结协作的力量。中国的学者、中国的药厂能做一个很好的研究。
洪少东博士：非常感谢陆舜教授这么精彩的点评，中国研究者现在在晚期非小细胞肺癌三线治疗空白上的探索勇气非常可嘉，我们也看到了一个可观的II期疗效结果。作为呋喹替尼临床研究的重要的研究者，我想接下来请问一下杨衿记教授，呋喹替尼在晚期非小细胞肺癌的治疗中您有什么临床经验可以跟大家分享一下？
杨衿记教授：谢谢洪博士。刚才陆教授讲得非常好，民族创新药物能在II期显示一个阳性结果并走到WCLC的讲台上非常难得，非常不容易。
作为参与的成员单位之一，我认为该药物具有以下几个特色：第一，该药物是抗血管生成药物，不需联合化疗，单药就能取得一定疗效和疾病控制率；第二，该药物是口服药物，使用方便，可提高患者生活质量，同时无显著毒性。所以对晚期非小细胞肺癌三线治疗的患者而言，能够使用一个口服药物达到一定的疾病控制，且效果优于安慰剂，这是一个非常了不起的发现。
一个II期临床试验如果取得阳性结果，就为III期临床试验奠定了非常好的基础，会有一个新概念、新看法提出，目前III期临床试验正在进行中。刚才洪博士提到的在临床实践中怎么认识这个药，有什么经验，由于该药物目前还没有被CFDA批准，所以常规使用并不现实。研究中发现非鳞癌的PS评分比较好的患者最终获益比较大，尽管能够取得疗效的患者数量并不多，但疾病控制跟有效率超过了普通的二线标准化疗方案或者是安慰剂。这些患者中，部分腺癌病人经过标准的一线、二线治疗之后，没有更好的选择，我们推荐使用是能够接受的，并取得非常好的疗效，不用住院化疗。
谈到经验，对非鳞癌晚期，特别是没有驱动基因如EGFR、ALK阳性的患者三线治疗一般是用口服、能够提高生活质量且疗效比较好的药物。未来呋喹替尼如果在III期试验中验证II期结果，很有可能改变临床实践。
当然另外一个观点是，未来EGFR、 ALK阳性患者使用标准的靶向治疗失败后，能否用针对VEGFR-2受体的小分子化合物克服耐药，或者提高PFS、提高生活质量，未来这个改观值得期待。只有III期临床试验成功，未来才会有国家批准该药用于常规的临床实践，所以非常期待III期临床试验能做得更好，为中国广大肺癌患者在三线治疗能够占有一席之地，发挥其非常好的疗效。谢谢洪博士的问题。
洪少东博士：非常感谢杨教授精彩的分享以及点评。刚刚杨教授也反复提到这个药物目前在II期临床试验中，PFS达到了主要终点，关键还是要看接下来这个药在III期临床试验中的表现。如果它表现非常令人满意，就真的可能成为一个改变临床实践的药物。我们知道目前III期临床试验已经开始，也正在入组，我想请陆舜教授简单介绍一下呋喹替尼在III期临床试验的研究设计思路以及目前的进展，也请陆舜教授分享一下您对III期临床试验的一些展望或者期待。
陆舜教授：谢谢洪博士再提起这个III期临床试验，该III期临床试验叫FALUCA研究。截止到上周，该研究已经入组190多例患者，入组非常顺利。
试验设计就是对野生型的一线、二线标准化疗失败的患者随机分组，比较呋喹替尼组和安慰剂组。如果有EGFR突变的患者在使用TKI治疗，及一线、二线标准治疗失败后也可以入组。因此纳入的病人有两组人群，一种是EGFR野生型在标准二线化疗失败的患者，另一种EGFR突变型的患者，则需要使用TKI失败以后才能入组。即化疗两线失败的EGFR突变的这部分是入组的三线以后患者。当初进行试验设计的时候，杨教授等专家都提出这样一个观点：标准治疗失败的患者，本次对这篇Oral进行点评的国外学者也提到这一点。
III期临床研究，特别是对三线的病人，研究终点就是OS。因为II期临床主要是刚才杨教授提到的，是概念验证性研究，达到这个目的后，三线的病人要用OS作为疗效最终的考量，只有OS的提高，才能证明患者获益。我们的III期临床当中的主要研究终点已经从PFS变为OS，因此该试验是一个OS的临床试验设计，用EGFR突变和野生作为患者的分层状态，样本量会比较大。
作为一个大型的随机III期临床研究，我们计划入组500多例患者进行研究，对该研究我们比较期待。刚才杨教授讲过，目前在三线没有标准治疗，因此只要对比安慰剂能够有总生存的获益，相信这个药物就会被批准。目前II期试验至少证明一点，就是该药物毒性可以接受，可以控制，发生率不高，所以只要生存有获益，我们就有所期待。当然该研究现在还在进行当中，现在下结论还为时过早，但目前来看，大家团结协作，国内有差不多40家中心参与该项研究。目前入组比较顺利，当然我们希望加速入组患者，因为晚期非小细胞肺癌的治疗所谓的手段改变非常快，免疫治疗也发展非常快速，所以要抓紧入组，尽快验证该药物在III期临床中的疗效，就能获得一个治疗手段。刚才杨教授也提到，该药物是口服药，比较方便，又是我国自主研发，相信未来上市其价格也一定相对比较合理，就会有广大患者最终受益，这是包括杨教授和我在内的所有研究者最主要的心愿。
洪少东博士：非常感谢陆舜教授对呋喹替尼III期临床试验的介绍以及展望，我们听了之后也是非常激动，在看到II期临床实验令人振奋的疗效以及可控的毒性基础上，也是更加期待III期结果的汇报。针对呋喹替尼，我们知道是一个VEGFR抑制剂，不知道未来它在非小细胞肺癌的治疗里面是否还有其它可以展望的进展，想请教一下杨教授。
杨衿记教授：谢谢洪博士的非常好的问题。因为针对VEGFR的化合物，目前呋喹替尼是比较领先的，但是我们面对的是非鳞癌患者，没有太多分子标志物，所以从这一块来讲，我们离精准治疗还有一点点距离。但并不要紧，因为目前我们入组患者没有太多办法检测标志物，在不知道耐药的情况下，可以入组一些EGFR、ALK突变的标准靶向治疗失败后的患者。如果有患者根本没办法取得标本，或者没法做耐药后分析，这部分患者最好是可以入组，用口服抑制VEGFR的化合物来克服耐药性，是未来发展的手段之一。至于目前是否有同类产品竞争，在我所工作的医院，广东省肺癌研究所、广东省人民医院肿瘤中心是没有第二个化合物与其竞争性入组，所以入组问题不大。
第二个是野生型患者三线没有标准治疗，入组时跟患者沟通清楚，在II期临床试验结果的基础上与患者或者家属做思想工作比较顺畅，所以入组不会成为问题。未来如果有第二个或者第三个针对VEGFR的化合物，要从疗效、毒性、方便性或者是效价比来比较哪个药物更胜出，就像EGFR第一代TKI药物中的吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼等等，也是可以共存的，只要该药物未来有生命力，除了疗效、生存力之外，有毒性优势还有价格优势，我相信它就会胜出。我也期待III期临床试验能够给我们团队，给我们中国的肺癌研究带来惊喜，谢谢洪博士。
陆舜教授：我再补充一点，我们已经启动了一个小样本研究，因为EGFR和VEGFR之间有协同的作用，而呋喹替尼毒性比较低，所以我们医院的伦理委员会已经批准尝试使用呋喹替尼联合吉非替尼在EGFR突变病人中进行安全性的探索。因为药物研发中，当两个药物联合后，很可能存在两种安全药物联合使用就不安全的现象。在伦理委员会同意下，我们启动一个小样本研究两者联合，希望若联合用药显示出良好的安全性，并具备一定疗效，那包括申办方和记黄埔在内也愿意开展大型研究，为未来在针对EGFR突变病人这条通路进行探索。早年在一些研究中，我们看到吉非替尼与贝伐单抗联合显示的作用，那么现在也希望看到VEGFR小分子药物呋喹替尼联合EGFR小分子药物吉非替尼有无协同作用。我们将很快启动这项研究，因为伦理委员会已经批准，未来1-2个月就会先开展一个小样本研究，如果初步结果显示出良好安全性，那么将会邀请包括杨教授在内的大家来做进一步探索。VEGFR联合EGFR一直是大家比较感兴趣的，同时因为贝伐单抗已经证明，今天大会也报道了包括雷莫芦单抗的结果，但也发现大分子药物其毒性比较大，包括雷莫芦单抗、贝伐单抗；第二因为患者要每3周打一次药，比较麻烦，且价格昂贵。如果口服药能够两者联合，会显示出很好的前景。实际上我们也在探索呋喹替尼跟免疫药物的联合，可改善微环境。今天提到的比如跟IO，即nivo单抗的联合，这种概念是否将来在ALK通路当中跟克唑替尼进行联合，都是我们未来试图尝试的方向。当然路是一步步走过来的，我相信先从现在FALUCA研究证明该药在非小细胞肺癌当中复治病人有效，后续将会陆续开展更多的研究。
洪少东博士：非常感谢杨教授以及陆教授最后对VEGFR呋喹替尼这个国产的靶向药机制的点评以及未来我们这个药如何更好的提高疗效做出的一些展望以及点评。我今天也注意到我们这一次在维也纳的WCLC上看到很多中国学者在上面大放异彩，包括我们上海胸科医院、广东省人民医院都有大批的研究者在展示自己的研究成果，我想邀请陆教授，您作为国内肺癌领域创新药物临床研究的一个大牛以及才子，不知道您对我们中国临床研究者有些什么寄语和期待？
陆舜教授：我想这次WCLC正如我们肺癌的领军人物吴一龙教授讲的，今年是大量中国研究在国际舞台展现的一年。吴院长在今天上午刚刚结束的Plenary session中有两个重要的研究，都是中国学者做出的很大贡献。一个是他今天上台演讲的BRAIN研究，这是纯中国的一个研究； 另外一个是AURA3，《新英格兰医学杂志》也发表该研究，吴院长是共同第一作者。这些表明中国的肺癌研究，从IPASS开始第一次走向世界到现在差不多五、六年的时间，很多学者，包括张力教授等其他教授早年也在ASCO都讲过，显示中国肺癌研究层出不穷；第二个随着中国经济的发展，中国民族制药工业也在发展，民族的永远是自己的，今天吴院长讲的BRAIN研究也是研究埃克替尼在脑转移中的作用，所以第二句话，自己的也是国际的，只有在参与国际多中心临床同时带动中国新药的研发，在中国新药研发中带动中国学者走向国际舞台，未来我相信洪博士你们这一代，中国学者从孙教授、管教授、廖教授到现在吴一龙教授，到现在像矜记我们这一波人，一代一代的在努力，会越来越好，每年会看到进步。我相信在未来，不但在世界肺癌大会，在ASCO、ESMO，将会有更多的中国学者展示我们自己研究的结果，谢谢。
洪少东博士：好的，谢谢陆教授非常鼓舞人心的一番话，我相信很多中国临床研究学者听到之后也是大受鼓舞。最后我也是非常感谢陆教授、杨教授今天做客我们这个专访，给我们带来这么多的非常有意义的资讯，同时希望我们中国的肺癌研究可以蒸蒸日上，在世界舞台上大放异彩，谢谢大家。
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