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【柳叶刀肿瘤学】厄洛替尼联合卡博替尼二线治疗EGFR野生型NSCLC

2016年12月01日

翻译：马辰凯

来源：肿瘤资讯

背景

在非鳞状、非小细胞肺癌（NSCLC）中，用于晚期疾病的基于铂类的一线化疗具有约20-30%的疗效反应和8-10个月的中位总生存期。在进展时，二线化疗药物例如多西他赛和培美曲塞能给予约10%的反应和约3个月的无进展存活受益。与多西他赛相比，免疫治疗性检查点抑制剂抗体，如nivolumab和pembrolizumab也已显示能改善NSCLC二线治疗的结果。

NSCLC腺癌可以通过驱动基因来进行分组，并且有报道，在基于其肿瘤的基因组表达的基础上，接受适当的靶向治疗的患者中获得了总体存活益处。 NSCLC肿瘤发生的最常见驱动因素是EGFR基因中的突变，存在于约15％的NSCLC腺癌中。厄洛替尼是EGFR抑制剂，在治疗携带EGFR突变的肿瘤中具有高度活性。然而，超过75％的NSCLC腺癌是EGFR的野生型，并且不具有目前可用的靶向药物。在患有这些腺癌的患者中，厄洛替尼的治疗是基于在十年的试验的基础上使用。其显示与安慰剂相比，厄洛替尼在EGFR野生型NSCLC的二线和三线治疗中提供2个月的总体存活益处。厄洛替尼在EGFR野生型NSCLC中的传统使用则是本研究中EGFR野生型NSCLC的选择厄洛替尼对照组的基础。

卡博替尼是口服可用的酪氨酸激酶抑制剂，其对MET和VEGFR2以及RET，ROS1，AXL，KIT和TIE-2有活性。通过蛋白质过表达，突变和基因扩增的MET失调能成为NSCLC中的靶点。临床前研究已经显示MET扩增可以是获得性对EGFR抑制剂抵抗的机制，并且靶向MET和EGFR协同地抑制许多癌细胞系（包括肺癌细胞系）的增殖。我们在EGFR野生型NSCLC患者中选择卡博替尼用于本研究，是因为MET蛋白在约50％的这些肿瘤中表达。卡博替尼的单臂，2期研究先前已显示卡博替尼作为单一药物在NSCLC的治疗中是有活性的，10%的患者具有部分反应或更好，疾病控制率为40%，无进展存活4.2个月。另一个1/2期试验表明，厄洛替尼和卡博替尼联合使用可以安全地一起给药。

我们进行了这项试验，直接比较厄洛替尼与卡博替尼的疗效，并比较厄洛替尼与卡博替尼加厄洛替尼在EGFR野生型晚期NSCLC患者中的疗效。

方法

入组标准包括具有转移性或复发性EGFR-野生型非鳞状NSCLC的患者，其在一线双铂类化疗后进展，或在二线化疗方案后进展。如果先前接受厄洛替尼或MET抑制剂治疗，则排除患者。排除在筛选试验之前测试EGFR抑制剂敏感突变（至少外显子19缺失和Leu858Arg点突变）的局部位点，以及具有这些或其它已知EGFR抑制剂敏感突变的患者。通过提交石蜡包埋组织进行免疫组织化学的回顾性MET测试。患者需要年满18岁，并且具有可测量的疾病，通过实体肿瘤响应评价标准（RECIST）。

患者被随机分配（1：1：1）到三个开放标签治疗组：厄洛替尼单一疗法，卡博替尼单一疗法，以及厄洛替尼和卡博替尼的组合。

在厄洛替尼组和联合组中，将厄洛替尼作为治疗方案的患者以每日口服150mg的剂量进行标准治疗。卡博替尼在单一疗法组中每天口服60mg的剂量，并且在组合组中每天口服40mg。我们根据国家癌症研究所常见毒性不良事件术语标准（NCI-CTCAE）4.0版对毒性进行分级。不可耐受的2级，3级和4级药物相关事件的剂量减少水平如下：厄洛替尼：100mg，50mg; 卡博替尼40mg，20mg。如果不良事件可能归因于厄洛替尼或卡博替尼，则要减少剂量的药物则由研究者选择。

结果

卡博替尼组的无进展生存期（中位4.3个月[95%CI 3.6-7.4]）显着长于厄洛替尼组（1.8个月[1.7-2.2] HR 0.39，80%CI 0.27-0.55;单侧p = 0.0003），并且卡博替尼加厄洛替尼组（4.7个月[2.4-7.4] 显着长于厄洛替尼组（HR 0.37,0.25-0.53;单侧p = 0.0003）。

厄洛替尼的中位总体生存期估计为5.1个月（95%CI 3.3-9.3），卡博替尼组为9.2个月（5.1-15.0），而厄洛替尼加卡博替尼组为13.3个月（7.6-NR）。厄洛替尼组中一个有部分反应，肿瘤尺寸减少了48%。卡博替尼组中的四个部分反应，肿瘤大小的中值减少为36%（IQR 31-43）。厄洛替尼加卡博替尼组中的一个部分反应，肿瘤减少33%。111例患者中有19例（17%）从仅使用厄洛替尼或卡博替尼交叉到联合治疗：38例患者中13例（34%）从厄洛替尼组交叉，13例（16%）38例患者从卡博替尼组交叉。

研究小结

本研究前的证据

在开发研究设计和方案时，该作者对科学文献进行了系统评价。搜索术语包括“非小细胞肺癌”，“EGFR”和“MET”。支持该试验的临床数据包括对先前治疗的NSCLC患者的卡博替尼的2期研究，其显示其在产生客观肿瘤反应和临床上有意义的疾病进展时间上是有效的。此外，厄洛替尼和卡博替尼的1/2期试验显示了这些药物的组合的安全性。基于对科学文献的回顾以及与临床医生，研究人员和监管机构的讨论，该研究假定将厄洛替尼与卡博替尼联合可以提高先前治疗的EGFR野生型晚期非鳞状NSCLC患者的治疗效果。

本研究的附加价值

本研究显示，给予卡博替尼，或卡博替尼和厄洛替尼的组合，与单独的厄洛替尼相比，患者的无进展生存期更长。此外还看到，相比于单独卡博替尼与单独厄洛替尼，卡博替尼加厄洛替尼治疗的患者中出现了总体生存率的改善。

所有可用证据的影响

尽管其样品量小，但该试验表明，卡博替尼单独使用或与厄洛替尼联用具有优于单独厄洛替尼的临床意义的疗效，以及表明其通常是可控的药物毒性。将来需要再这个人群中进行更多卡博替尼的研究，以明确该方案的效果。

参考文献

Neal et al. Lancet Oncology. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30561-7

Rosell et al. Lancet Oncolgy. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30557-5

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