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【Lancet Oncol】多靶点抑制剂治疗RET重排肺癌，探索不止

2016年11月25日

来源：医脉通

靶向治疗重新定义了肺癌诊疗模式。与EGFR、BRAF、MET突变相类似，ALK和ROS1重排也是非常有治疗潜力的肿瘤驱动基因。针对这些基因异常的靶向抑制剂在与传统化疗的对比中，显著改善了肺癌患者的缓解率和无进展生存期。

RET重排仅占非小细胞肺癌驱动基因改变的1-2%，但通常与其他驱动基因互相独立存在，多见于非吸烟的年轻人，病理类型多为腺癌。目前非小细胞肺癌中报道的RET融合基因包括CCDC6-RET、TRIM33-RET、NCOA4-RET这四种，而KIF5B-RET是最常见的RET融合基因。

Cabozantinib是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可靶向MET、VEGFR2、RET、ROS1、AXL、KIT等多个基因，而这些基因改变与肺癌的发生密切相关。

近期，Lancet Oncology杂志发表了一项Ⅱ期临床研究，在RET重排非小细胞肺癌中评价Cabozantinib的临床疗效。

主要研究

该研究为单中心开放标签，Simon两阶段设计单臂Ⅱ期临床试验，入组患者要求为转移或无法切除的RET重排NSCLC，KPS＞70以上，疾病可测量。2012年7月至2016年4月，共纳入26例患者。

给予入组患者Cabozantinib 60mg/d口服。

主要目标是确认可评估患者的总缓解率（RECIST v1.1），在修正的意向治疗人群中评估治疗的安全性。虽然患者入组完毕，但由于部分患者还表现出治疗活性，因此试验仍将继续。

基因检测发现，KIF5B-RET是最常见的RET重排类型（16/26）。在25例可评估患者中，7例达到部分缓解（PR）。

安全性方面，Cabozantinib最常见的3级治疗相关不良事件分别为脂肪酶升高（n=4）、谷丙转氨酶升高（n=2）、谷草转氨酶升高（n=2）、血小板计数下降（n=2）、低磷血症（n=2）。

未发现药物相关致死，但19例患者因治疗相关不良事件需要减量，16例患者在随访过程中死亡。

结语

Cabozantinib和Vandetanib是涵盖了多个靶点的激酶抑制剂，美国FDA已将批准两药用于转移性RET突变/重排型甲状腺髓样癌。

尽管研究中Cabozantinib能为RET重排NSCLC患者带来的临床获益比不上EGFR、ALK其他驱动基因改变，但仍是NSCLC肺癌小众分子亚型治疗一种努力尝试。不过，有个问题值得注意，多靶点抑制剂的选择性肯定不如单纯的RET抑制剂，治疗范围过大可能稀释了疗效。

多激酶抑制剂打开了RET重排非小细胞肺癌的治疗大门，究竟能否像经典的EGFR突变一样给予患者良好的临床获益，还需要时间的检验。

原文：Alexander Drilon.et al. Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. November 4, 2016. Lancet Oncology.