编译：peng wei
来源：肿瘤资讯
介绍：
由于过去几十年辅助治疗的大量应用，乳腺癌的生存率已经得到稳步提高。最近关于早期乳腺癌化疗的meta分析发现，接受辅助化疗后死亡率降低三分之一，不论年纪，肿瘤大小，是否有无淋巴结转移，ER表达和是否使用它莫西芬。早期乳腺癌试验协作组的meta分析也表明，高剂量的蒽环类药物使化疗的有效性增加。然而，蒽环类药物的使用受累积的心脏毒性和继发性血液恶性肿瘤限制。剂量密集治疗，定义为在较短的时间间隔内联系治疗，而不增加的累积剂量的化疗，因此作为一种提高疗效手段。一项关于密集化疗的meta分析发现，在雌激素受体阴性的患者中，密集化疗取得更好的生存获益。大部分的化疗药物的剂量是根据患者的体表面积计算的，在药代学方面可能会有个体差异。根据副反应作为调节化疗剂量这一做法已得到几个研究的支持。个体化的化疗方案在辅助化疗及新辅助化疗方案中得到了运用，但是暂时不做为治疗常规。剂量密集和个体化治疗这2个概念的结合，已经在瑞典的一个验证可行性的2阶段试验得到测试。基于这项研究结果，一个随机的临床试验(Pan-European Tailored Chemotherapy [PANTHER] study)已经开展。但是Jonas Bergh, MD ，PANTHER 试验的主要负责人，发现在高风险的早期乳腺癌患者中，相比于标准的辅助化疗，个体化的剂量密集化疗并未明显改善无复发生存率。但是之前的Cancer and Leukemia Group B (CALGB) and Gruppo Italiano Mammella (GIM) 试验的结果示剂量密集化疗的用药时间间隔短，但累积剂量未增加，可以提高疗效。这种个体化的给药针对个别病人也持有更一致的疗效，而且可降低毒性作用。Medscape首席研究员 Lucia Del Mastro, MD评论到PANTHER 试验的设计使得它很难推断剂量密集型化疗的真正作用。
研究设计及病人特征
这是一个开放的，随机，多中心的3期试验，在瑞典、德国和奥地利的86家研究地点进行。所有的要求及协议书都已达到，签订。选取了18至65岁的组织学证实的乳腺癌患者，并且为完全切除的腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性的无转移的浸润性原发性乳腺癌（1，肿瘤>2 cm，激素受体阴性，组织学分级3级；2，年龄≤35岁）。ECOG评分≤1分，无重大心血管疾病。排除标准如下。
排除标准 |
之前接受过辅助化疗或新辅助化疗 |
手术切缘阳性 |
孕期或哺乳期 |
部分检测结果提示不能耐受化疗药物 |
2级及以上的周围神经病变 |
除了皮肤或宫颈基底细胞癌和/或鳞状细胞癌外，之前患过其他肿瘤。 |
5年前获过乳腺癌，但未接受放化疗，且不是复发的患者可以入组。 |
随机分组
随机分为2组，个体化密集型组和常规组。用药剂量如下，个体化密集型组中，4周期的表柔比星（38-120 mg/m^2,起始剂量90 mg/m^2），环磷酰胺（450-1200 mg/m^2，起始剂量600 mg/m^2），每2周一次，接下来使用4周期多西它赛（60-100 mg/m^2，起始剂量75 mg/m^2）。常规组为，3周期氟尿嘧啶(500 mg/m^2),表柔比星(100 mg/m^2),环磷酰胺(500 mg/m^2)，每3周1次，之后再予3周期的每3周一次的多西它赛(100 mg/m^2)。具体分组情况图1.
主要目标
主要终点为乳腺癌复发–生存率（BCRFs）。次要终点包括5年无事件生存率（EFS），远期的疾病–生存率（DFS）、总生存（OS）、安全性和3级或4毒性反应率。
表1 根据治疗分配的疗效分析患者的基线特征
统计方法：所以结果用Stata 14版统计软件进行统计分析。
结果
患者：在2007年2月20至2011年9月14日间，2017年患者纳入该试验，中位年龄为51岁，80%为激素受体阳性，97%为淋巴结阳性患者。最后有2000名接受了至少1周期的治疗。
有效性：绝大多数患者完成了计划的治疗，个体化剂量密集组(83.1%)，常规组（94.8%）。在个体化剂量密集组中累积量更高，尤其是表柔比星和环磷酰胺。所有数据收集截至2016年1月22，中位随访时间为5.3年。269例BCRFS得到报道，分别为118例和151例。5年BCRFS分别为88.7%和85%。个体化剂量密集组的EFS更好（86.7%vs 82.1%;P = .04），但是5年OS和DDFS没有区别（OS P = .09；92.1%vs 90.2%;DDFS,89.4%vs86.7%;P = .17）。
安全性：2000名患者接受了至少1周期的治疗，在个体化剂量密集组有527例发生了3或4级非血液学毒性反应（52.6%），常规组中有366例（36.6%）。最常见的3级或4的副反应有疲劳，肌肉骨骼疼痛，中性粒细胞减少导致的感染。如我们所预期的，血液学毒性反应主要发生在个体化剂量密集组。在常规组中有1例患者因乙肝病毒激活导致死亡。
HRQOT：两组的基线变量基本无差异
讨论：这个国际化的多中心的随机3期研究比较了腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性早期乳腺癌患者接受个体化剂量密集型化疗和标准的3周辅助化疗后的情况。结果示BCRFS无显著的统计学意义，而且点估计差异只有3.7%，比设计时的8%还少。非血液学毒性反应在密集组更常见。EFS有21%的获益，这与之前的研究是相匹配的。在本研究中，使用更高的剂量密度和剂量升级来强化治疗，同Moebus et al的研究类似。理论上，随着药物动力学的作用，两组的疗效都应该增加。此外，根据所观察到的毒性作用，通过一个可控制的方式实现剂量升级，来调整化疗剂量。增加剂量后，如预期一样，3，4度副反应更常见，但是没有看到毒性导致的死亡和继发性恶性肿瘤发生率增加。尽管2组的治疗时间是差不多的，但是密集组的患者接受的因不能耐受的毒副作用而去医院就诊的次数更多。
5年的BCRFs在常规组中是85%，远远高出了设计研究时的70%，尽管40%的患者有4个或更多的肿大的腋窝淋巴结。这可能是因为激素受体阳性疾病患者数过高，粒细胞集落刺激因子频繁使用，对于HER2过表达患者的曲妥珠单抗的治疗、内分泌治疗。ECOG1199研究建议，使用3周1次的多西它赛而不是紫杉醇。（剂量密集组中恰恰是使用了紫杉醇）。
需要承认的是这项研究有一定的局限性。首先，主要终点和大部分的次要终点不能拒绝无效假设。第二，所预定的次要终点和亚组分析没有完全弄清，可以继续探索。第三，个体化给药及剂量密集的结合并不能完全解释目前的结果。
Dr OPYRCHAL说到：“我想我们可能已达到利益的范围或接近他们的标准化疗药物，未来在于新的治疗干预，免疫调节策略，并有针对性的治疗。未来的治疗可更多的考虑肿瘤的分子生物学特性。
参考文献：Effect of Tailored Dose-Dense Chemotherapy vs Standard 3-Weekly Adjuvant Chemotherapy on Recurrence-Free Survival AmongWomen With High-Risk Early Breast Cancer
Theodoros Foukakis, MD; Jonas Bergh, MD; for the Swedish Breast Cancer Group (SweBCG), the German Breast Group (GBG), and the Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG)
JAMA 2016;316:1888-1896.
苏公网安备 32059002004080号
