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【学术辩论】非转移性前列腺癌一线需要化疗吗？

2016年11月16日

编译：王鑫

来源：肿瘤资讯

华盛顿大学肿瘤科Evan教授和泌尿外科Daniel教授

随着PSA筛查研究的深入，前列腺癌（PCa）过度诊断和过度治疗被更多提及。虽然很多患者并不死于癌症本身，但PCa自然病史存在明显异质性。美国PCa发病率居男性第一位，每年26000例死于PCa。有选择的给予更积极的治疗是必要的，不但要避免过度治疗，还要防止治疗不足。

最近3项大型、随机对照研究证明，对于转移性激素敏感性PCa，6周期多西他赛联合雄激素阻断治疗（ADT）显著改善OS。STAMPEDE研究与ADT比较，ADT联合化疗延长13.6个月OS（HR0.61）。CHAARTED研究790例患者随机分入ADT±DOC，按低/高肿瘤负荷分层，高负荷定义为内脏转移或4处以上骨转移（其中1处为中轴骨以外骨转移）。在高负荷亚组，OS延长17个月（HR0.60），低负荷亚组未达到统计学差异，原因可能是低负荷亚组患者比例低（277例对比513例）、死亡人数少（45例对比192例），要达到统计学差异需更大样本量及随访时间。STAMPEDE研究1817例（61%）转移阳性，1817例（39%）局部高危、淋巴结阳性或生化复发。在转移阳性组，多西他赛带来22个月生存获益（HR0.73），但非转移组统计效力不足。

可能你会认为ADT联合多西他赛只能在转移性或高负荷患者中获益。但是这2个研究，以整体人群为首要研究终点OS达到统计学终点，这包括低负荷和非转移患者。将多西他赛使用范围限制在转移性或高负荷亚组，是在阳性研究之中过分强调亚组分析结果。通常在阴性的研究中，阳性亚组意义不大，为什么反过来就不能接受呢？低负荷和无转移生存数据不成熟，随访时间延长，早期多西他赛可能带来生存获益。

需要区分对生命有威胁的PCa提早化疗，因为不是所有PCa都死于非肿瘤性疾病。非转移性PC早期化疗，强调这是异质性很强的人群。“非转移”这个词本身可能不准确。比如前列腺根治术后PSA水平升高，原因可能是前列腺窝病灶残留，或存在微转移，或两者都有。

肿瘤切缘、淋巴结状态、从手术到生化复发时间、PSA倍增时间（PSA doubling time，PSAdt）是PCa特异性死亡的预测因素。PSAdt＜3个月是预后差因素，PCa特异性OS为6年，PR.7研究该类患者间断和持续ADT7年生存率分别为18% 和15%。

PSAdt为动态指标可反映疾病进展速度。CHAARTED研究，低/高肿瘤负荷为一个时间点静态指标，作为预后和潜在预测指标，高负荷在发现以前可能是多年惰性发展，相反，低负荷可能进展迅速被早期发现。因此，需要更多精确风险和疾病预测标志物。对于生化复发PCa，动态指标如PSAdt，可区分哪些患者不需要系统治疗哪些患者存在微转移病情进展迅速。

对于所有非转移PCa不需要早期化疗的观点是不负责任的。从疾病状态和生物学特点，病灶局限局部治疗可治愈，不需要系统治疗；而有的则存在潜在微转移，需考虑早期化疗。生化复发PSA倍增时间＜3个月，能够从早期多西他赛治疗中获益，因为这类患者死亡原因主要是PCa。尚不能在PCa根治术后开展辅助化疗，因目前结论还不一致。

展望未来，对转移性CRPC全外显子测序可发现有意义基因改变的患者。精准医学是为患者制定个体化治疗，也包括早期化疗。在这之前，我们建议生化复发PSA倍增时间＜3个月患者提早化疗。STAMPEDE研究后续结果公布会带来更多非转移患者的结果。扩大化疗在PCa使用范围，核心问题是个体化考虑风险-获益比。

反方：非转移性前列腺癌不需要提早化疗

俄勒冈卫生科学大学奈特癌症研究所Tomasz教授

多西他赛是第一个批准用于去势抵抗PCa的化疗药。近期研究在转移性、去势抵抗前提早多西他赛可带来OS获益。临床试验纳入部分非转移患者，非转移人群能否在早期化疗中获益，争议很大。

GETUG-12、STAMPEDE和RTOG-0521三项研究，比较ADT±多西他赛，都纳入非转移（局部高危或生化复发）患者，GETUG-12和RTOG-052研究包括局部晚期患者，而STAMPEDE研究包括生化复发患者。这3个研究都显示，在非转移人群联合治疗无失败生存期（FFS）显著改善，但这种改善在GETUG-12和STAMPEDE研究未转化成OS获益，RTOG-0521研究达到单边统计学差异，但OS获益有限。在VACSP533和SPCG12研究中，对非转移患者单纯多西他赛化疗未带来FFS获益。见图1。

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图1：多西他赛治疗非转移前列腺癌的临床研究一览表

3个研究FFS数据支持化疗联合ADT，但辅助治疗或生化复发患者治疗以OS获益为首要目标，且FFS作为OS替代终点的能力十分有限。

三分之一患者根治性手术或放疗后生化复发。一旦生化复发中位OS8~10年，早期预测因素生化复发间隔时间短、PSAdt短、Gleason 8~10分。很多生化复发者并不死于PCa，15年癌症特异性OS55%，治疗时要考虑毒性。在改变标准治疗前，需要充分证据，但是多西他赛一线化疗数据不多。STAMPEDE研究，5%非转移患者，OS的HR0.95（95%CI，0.62~1.47），提示联合治疗OS无获益。

疗效还不确定情况下，要考虑多西他赛急性和长期毒副反应。多西他赛急性反应包括骨髓抑制、粒细胞减少性发热、泪腺分泌增多、外周感觉或运动神经损伤、脱发、液体潴留、肝脏毒性甚至死亡。多数不良反应治疗结束后可缓解，但神经毒性持续不缓解。除神经毒性，还会造成认知功能障碍，例如在治疗10~20年后注意力、记忆力和处理速度下降。

对于非转移PCa推荐化疗没有充足的证据。局部高危PCa目前标准治疗是ADT，多项随机、大型证明ADT辅助治疗能带来生存获益。目前对于局部高危PCa或生化复发者使用多西他赛还不不成熟。考虑到可能风险和长期多西他赛毒性，需要研究证明，在辅助治疗或生化复发患者多西他赛能改善总生存且长期毒性能耐受。

还要关注研究随访数据，判断多西他赛在非转移PCa使用价值，但是目前还是不行。

【参考文献】

1. Should Chemotherapy Be Used in Nonmetastatic Prostate Cancer?JAMA Oncol.2016 Nov 3

2. Avoiding Under treatment of Aggressive Prostate Cancer by Early Use of Chemotherapy. JAMA Oncol.2016 Nov 3.