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吴一龙、杨衿记教授：EGFR突变和ALK重排共存肺癌怎么治疗？

2016年11月07日

编译：王鑫

来源：肿瘤资讯

背景

EGFR突变和ALK重排做为NSCLC最重要的两个驱动基因，在多数情况下被认为是独立的分子事件，相互排斥。ALK重排又是EGFR获得性耐药旁路激活的重要机制。但在临床实践中，发现有EGFR突变和ALK重排共存的患者，简称为“双突变”。双突变肺癌的发生率因检测方法的不同存在差异， NGS方法发生率会高一点。亚洲NSCLC人群双突变发生率1.3%（13/977）。EGFR和ALK磷酸化水平对TKI的疗效可能具有预测作用。目前尚无双突变肺癌生存数据报告，本文回顾性分析11例EGFR突变和ALK重排同存肺癌的治疗和总生存期。

结果

1、患者特点

纳入突变患者118例（见图1），一线EGFR-TKI治疗EGFR突变患者84例。双突变患者11例，其中一线EGFR-TKI10例，二线/三线克唑替尼治疗5例。二线/三线克唑替尼治疗ALK融合患者23例。三组人群的除中位年龄63岁、59岁和48岁（P＜0.01），余人口学和临床病理特征三组均衡，不吸烟占84.7%，腺癌占98.3%。

图1：研究线路图

2、有效性

EGFR-TKI一线治疗双突变的有效率（ORR）80%（8/10），治疗EGFR突变ORR65.5%，两组无差异。克唑替尼治疗双突变的ORR40%（2/5），治疗ALK融合的ORR72.9%（17/23），两组无差异。

中位随访23.3个月。EGFR-TKI治疗EGFR突变和双突变PFS分别为13.2个月和11.2个月（HR0.95，P=0.87）。克唑替尼治疗ALK阳性和双突变患者PFS分别为6.9个月和1.9个月（HR0.40，P=0.08）。EGFR突变、ALK阳性和双突变组中位OS分别为21.3个月、23.7个月和18.5个月（P=0.06），但ALK阳性和双突变组OS比较有显著差异。

图2：不同治疗对OS的贡献左图：11例患者全部接受EGFR-TKI治疗，一线治疗10例（9例疗效确切生存期延长、1例快速进展PFS较短）；1例二线克唑替尼治疗有效进展后换用EGFR-TKI疗效不佳。右图：5例先后接受EGFR和ALK抑制剂治疗患者，4例一线选择EGFR-TKI（3例临床获益，但进展后序贯克唑替尼疗效不佳），1例二线克唑替尼治疗获益，进展后换用EGFR-TKI同样疗效不佳。

3、耐药机制

第1例患者（见图3）：一线厄洛替尼治疗9个月，疗效PR，进展后厄洛替尼间插化疗治疗8个月，疗效SD。进展后克唑替尼治疗2个月进展。二次活检发现存在19外显子缺失和T790M点突变，ALK（-），EGFR磷酸化水平高于ALK磷酸化水平。T790M点突变对厄洛替尼耐药，磷酸化水平EGFR高于ALK可能是克唑替尼耐药机制。

图4：EGFR-TKI治疗前后不同病灶驱动基因变化

第2例患者（见图4），厄洛替尼治疗13个月后无症状缓慢进展，继续厄洛替尼7个月，出现明显进展，在左肺上叶和右侧主支气管出现新发病灶。左肺上叶病灶楔形切除后病理为腺癌，19外显子缺失，T790M突变。2周后有右侧主支气管病灶气管镜病理示小细胞肺癌与腺癌混合，伴有19外显子缺失。2处病灶ALK融合消失。治疗后EGFR磷酸化水平下降，ALK磷酸化水平上升，厄洛替尼耐药后磷酸化水平ALK高于EGFR。高EGFR磷酸水平是克唑替尼耐药机制，而高ALK磷酸化水平、SCLC组织转化和T790M突变是EGFR-TKI耐药机制。

结论

对于EGFR突变和ALK融合共存的NSCLC，一线EGFR-TKI可能是合理选择。后续是否应用克唑替尼根据ALK融合状态、EGFR和ALK磷酸化水平决定。

启示

近期小编在临床中碰到第一例双突变肺腺癌患者，对于双驱动肺腺治疗没有经验。吴一龙教授这篇文章是目样本量大随访时间最长。这是第一项报道双突变肺癌OS数据和研究耐药机制研究，但是为单中心、小样本、回顾性研究数据。

EGFR突变和ALK融合发生率在0.5%~1.5%之间，随着检测深度的增加双突变肺癌可能归于少见突变中。双突变肺癌生存时间与单基因驱动的生存期略短，但未出现明显EGFR与ALK拮抗的作用。尽管作者得出一线可选择EGFR-TKI的结论，但是这些数据来此2009年~2011年，克唑替尼尚处于临床研究阶段，只有1例患者1线选择ALK抑制剂有效时间长，只能说明一线选择EGFR-TKI是可以的，并不能得出一线ALK抑制剂不行的结论。2015年韩国14例患者得出相反结论，建议一线选择ALK抑制剂，因为一线ALK抑制剂有效率87.5%，而3例一线吉非替尼治疗无1例缓解，需要指出的是其中10例患者常规检测EGFR突变阴性，换用更敏感检测发生后在ALK排重患者又发现10例EGFR突变患者，可能因丰度较低导致吉非替尼疗效不佳。从异质性角度两类靶向药物同时使用时合理的，但毒性增加治疗成本提高，若选择一种靶向药物要考虑检查方法、丰度甚至EGFR和ALK的磷酸化水平。

责任编辑：Lilith

参考文献

Na-Na Lou.et,alClinical outcomes of advanced non-small-cell lung cancer patients with EGFR mutation, ALK rearrangement and EGFR/ALK co-alterations. Oncotarget. 2016 Aug 11

2016年11月08日

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