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【Journal Club】结直肠癌肝转移不同R1切缘类型及对预后的影响

2016年11月01日

来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一

背景

肝切除是结直肠癌肝转移患者获得长期生存甚至治愈的唯一手段，R0切除一直是肝切除的金标准，R1切除的地位始终存在广泛争议。近年来随着现代化疗有效率的不断提升（尤其在西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐珠单抗在临床广泛使用后）、外科手术技术的不断演进（譬如PVE/PVL、ALPPS等二步肝切除术）、外科理念的不断更新（从提倡大范围、解剖性肝切除，到倾向于缩小范围、保留肝实质的局部切除），CRLM的手术指征也不断扩大，更多初始不可切除的患者获得了手术切除的机会。然而，这也势必导致了更多R1切除的出现。如何看待R1切缘的地位，其对患者术后短期复发（DFS）及长期生存（OS）的影响如何？R1切缘的不同类型（R1Vasc：镜下血管残留；R1Par镜下肝实质残留）是否具有相似的预后？本研究尝试给出以上问题的答案。

研究结果

2004-2013年共有226例患者、627个肝转移病灶接受手术切除。切缘宽度>1mm被界定为R0切缘，切缘宽度<1mm被界定为R1切缘。R1切缘又被分为两种不同类型：R1Vasc和R1Par。

R1Par：病灶暴露在肝切除面。对于多发病灶的患者只要有一个病灶为R1即被界定为R1切缘。

整组患者中46例患者（20.4%）、51个病灶（8.1%）为R1Vasc，107例患者（47.3%）、177个病灶（28.2%）为R1Par。从手术年代上看，R1Par出现率一直比较稳定，R1Vasc出现率则从2008年之前的7.7%激增至之后的23.0%（p=0.031），对病灶的研究结果为3.5% vs 8.9%（p=0.090）。体现出近年来手术方式及适应证的改变。

局部复发

在中位随访33.2个月之后，28例患者（12.4%）在32个病灶（5.1%）临近区域出现了局部复发。局部复发率在R0和R1Vasc两组间是近似的（对患者的研究中是5.3% vs 4.3%；对病灶的研究中是1.5% vs 3.9%）。但在R1Par组结果明显升高（分别为19.6%和13.6%，p<0.05）。

远期生存

整组患者的3年、5年总生存率分别为60.1%、42.9%，中位生存期48.6个月。在不同切缘组间，R1Par组的5年总生存率明显低于R1Vasc和R0组，分别为：32.5%、59.4%和54.3%（p=0.023）。对同时具有R1Par和R1Vasc的患者5年生存率为26.7%，于R1Par组类似。

R1Par组的肝内复发率明显高于R1Vasc和R0组，分别为：49.5%、37.5%和35.8%（p=0.042）；R1Vasc组肝外复发率则明显高于R1Par和R0组，分别为41.7%、29.9%和29.5%（p=n.s.）在多因素回归分析中，R1Par是影响患者术后生存期的独立风险因素（p=0.034，RR=1.627）。而R1Vasc未见统计学差异。

讨论

从早期1cm切缘到目前的1mm切缘，对结直肠癌肝转移手术切缘的研究和探讨一直在争议和共识中逐渐发展。时至今日，阴性切缘（>1mm）仍然是手术的金标准，病理学家和手术医师通常认为R1切缘是极少见并且不合理的，因其往往导致不良预后。

然而，在目前不断扩大手术适应症的背景下，即使在高水平的肝胆外科中心，R1切缘的出现率仍在逐年增加，不同文献报道的比例约为10-30%，这一比例在多发或初始不可切除肝转移患者中甚至高达30-60%。

因此对R1切缘的重新评估成为必需。在2008年，Adam教授的研究发现R1切缘与R0切缘的术后复发率及生存率相似。但此后，诸多学者对此结论持不同意见，切缘问题一直未能达成共识。

近十年来，在术中超声（IOUS）越来越广泛应用的基础上，逐渐形成了“保留肝实质”的手术策略。2005年Torzilli教授在研究中提出“将肿瘤从血管壁剥离，从而保留肝内大血管”的概念，减少了大范围肝切除的使用，增加了初始不可切除患者的可切除性，这一理念现已广泛应用于约25%的手术中。

部分文献认为，R1Par应尽量避免，主要原因是考虑到“肿瘤旁微转移”和“肿瘤旁危险光环”的影响，而R1Vasc可以被接受的原因是肝内大血管往往可以成为肿瘤微转移的分界和屏障。

基于以上研究的结论和启示，我们不再笼统的比较R1切缘与R0切缘，而是将R1切缘分为R1Vasc和R1Par两组进行回顾性分析。统计结果显示，R1Par组的局部复发率比R0组高3倍，与之相反的，R1Vasc的局部复发率与R0组类似，支持肝内大血管可能“限制”了肿瘤的播散这一假说。

部分学者认为术前化疗可以减少，甚至消除R1切缘对预后的不良影响，我们的研究不支持上述假说，即使在对化疗有效人群的亚组分析中，R1Par组患者的局部复发率仍然居高不下。对于术后辅助化疗，R0、R1Vasc和R1Par组的局部复发率和肿瘤相关生存期近似，因此尤其推荐R1Par患者术后行辅助化疗。

总结

● R1Par在结直肠癌肝转移手术切除中是应尽量避免的，一旦出现肝实质残留，往往预示着肝内复发风险升高及术后生存期缩短，这时可以考虑切缘处再次切除或电凝毁损，同时考虑术后辅助化疗。

● R1Vasc组的术后生存期与R0切除组没有统计学差异，因此在结直肠癌肝转移手术切除中是可以被接受的。在不可切除患者中，“从大血管壁剥离肿瘤”这一手术方式可以将更多患者转化为可切除病例。在可切除患者，这一手术方式可以减少大范围肝切除。

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