编译：Eva
来源：肿瘤资讯
众所周知，机体免疫系统在肿瘤防御方面扮演着相当重要的角色。肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）的存在反映了个体免疫应答水平。在乳腺癌早期阶段，TILs常预示着对治疗更为有效，预后更为有利。
简介
免疫逃逸是癌症的众多典型特点之一。机体免疫系统在恶性肿瘤疾病进程中起到了重要作用，一方面可以通过消灭癌症细胞或抑制癌症细胞生长，以起到抑制肿瘤的作用；在另一方面，免疫系统对在免疫活性机体内存活的肿瘤细胞具有筛选作用，或改变肿瘤微环境，以促进肿瘤生长。
当下已有多项研究表明，通过先天性和获得性免疫应答的联合作用，肿瘤细胞可以在相当长的时间内处于被识别和可控制的范围之内。
而在乳腺癌研究领域，近年来的研究证据表明，免疫相关因子在疾病预后和治疗是否敏感等方面起到了关键性作用，相关因子包括肿瘤组织的淋巴细胞浸润程度、一系列基因表达特征等。
肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）
顾名思义，TILs是指一类单核免疫细胞，可在各种实体瘤中观察到浸润，如乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、黑色素瘤和肺癌等。
肿瘤标本经HE染色后可镜下观察到TILs的2个重要分类：一为间质TILs，位于肿瘤细胞簇之间的结缔组织增生性间质中，较为多见；另一类为瘤内TILs，位于肿瘤细胞簇内，较为少见，镜下辨认存在一定难度，目前缺乏有效的分离手段。
在乳腺癌中，TILs通常分为淋巴细胞为主的乳腺癌（LPBC）和非淋巴细胞为主的乳腺癌（non-LPBC）。在LPBC中，瘤内淋巴细胞占比为50%-60
%，即淋巴细胞数量要多于肿瘤细胞。由于TILs反应免疫浸润的程度，因此近期研究建议应持续测量TILs水平。
TILs的表达水平与肿瘤类型有关，在乳腺癌侵袭性亚型，如雌激素受体阴性乳腺癌和HER阴性乳腺癌中，TILs更为多见。此外有多数研究发现，TILs的高水平表达，与早期阶段乳腺癌较好预后之间存在相关性。
新辅助疗法中TILs的作用
目前，尚无行之有效的生物学标志物可用于评估预测病理完全有效率（pCR）。对于乳腺癌患者来说，治疗前组织活检可作为评估潜在疾病预后和有预测作用生物学标志物的可靠工具。在过去几年里，多项研究已经表明，组织切片HE染色评估TILs能有助于预测病理完全缓解率和疾病预后。
近年来，多项回顾性研究分析和评估TILs所扮演的具体角色，通常纳入HER阳性乳腺癌和三阴乳腺癌的患者。其中，Denkert研究团队首次证实，TILs阳性肿瘤较TILs阴性肿瘤相比，通常预示着疾病预后较好。
后续，TILs与病理完全缓解率之间的相互关系得到进一步评估。GeparSixto研究中，较TIL低表达肿瘤相比，TIL高表达的TNBC和HER2+BC患者对应的病理完全缓解率更高，而且对于卡铂的治疗效果也更为有效。进一步的NeoALTTO研究中，对于早期HER2阳性乳腺癌患者，确诊时TILs占比超过5%可作为高病理完全缓解率的独立预后指标，此外也预示着更高的无时间生存率。
TILs与残存病灶
通常来说，新辅助疗法后的残存病灶通常表明预后较差。一项纳入304例TNBC和新辅助疗法后残存病灶患者的回顾性研究表明，TILs与预后较好之间存在相关性，尤其是在肿瘤体积较大的患者中更为明显。此外，研究还发现，新辅助疗法后85%的TIL阳性样本在新辅助疗法前呈现为TIL阴性。
辅助疗法下的TILs
当下，已有许多研究评估了TIL是否能作为辅助疗法后预测肿瘤复发的可靠指标。其中，有研究发现，TILs可在一定程度上辨别哪些肿瘤亚型患者的预后较好。
BIG 02-98研究表明，对于TNBC患者，TILs提高10%与患者预后较好之间存在相关性。该结论在随后的FinHER研究中得到了进一步证实，即TILs提高10%与TNBC肿瘤远端复发降低之间存在相关性。此外，在美国东部肿瘤协作组（ECOG）指导下开展的2项临床III期研究证实了TILs在TNBC经辅助化疗治疗期间具有可靠的预后作用。
来自法国的2项研究表明，在HER2阳性乳腺癌且未接受抗HER2疗法的患者中，与肿瘤组织淋巴细胞浸润呈阴性相比，浸润阳性者的生存率明显较高。
此外，TILs或可预测治疗的有效率。BIG 02-98研究表明，基于TILs表达水平，仅仅是HER2阳性乳腺癌亚型对各种治疗方案都有效。N9831研究表明，在单独接受化疗的HER2阳性乳腺癌患者中，TILs与无复发生存期提高之间存在相关性，而在接受化疗联合曲妥珠单抗的患者中，并没有观察到两者之间存在相关性。
小结
总的来说，现有研究证据已经可以初步证实TILs可作为早期乳腺癌评估预后和预测治疗效果的生物学标志物。在今后的临床工作中，TILs指标应整合进常规诊断项目中，而且要做到标准化和可重复性。在乳腺癌大多数侵袭性亚型，如HER2阳性和TNBC中，TILs的重要性似乎不言而喻。
在新辅助疗法中，TILs可作为病理完全缓解率的阳性预测因子，可有助于判断疾病复发的风险，改善治疗决策。对于肿瘤内淋巴细胞浸润明显的患者，建议多以侵袭性疗法为主，因为此类患者通常预后较好。而对于肿瘤内淋巴细胞浸润不明显的患者，建议联合多种疗法，诱导机体免疫应答，促进TILs。
在辅助疗法中，TILs证实与改善患者生存期有密切关系。因此在制定临床决策中，需要将TILs纳入考量范围内。乳腺癌免疫疗法研究的不断深入，将有助于新型免疫调节制剂的研发，如免疫检查点抑制剂等，以使患者从治疗中实现最大获益。本文提到的TILs或可成为今后临床研究的热门方向。
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责任编辑：Lilith
参考文献
Current perspectives of sentinel lymph node dissection at the time of radical surgery for prostate cancer
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0305737216301001
苏公网安备32059002004080号
