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前列腺癌术后生化复发后的补救性放疗

2016年09月13日

编译：Dr. Peng

来源：肿瘤资讯

直肠指检在其前列腺的右叶发现可疑结节，无前列腺外扩散。既往未接受PSA检测，此次查血清前列腺特异性抗原（PSA）值为12.4ng/ml。经直肠超声引导下前列腺穿刺活检，进行格里森评分：腺癌主要结构评为3分，次要结构评为4分，积分为3+4=7分。骨扫描及盆腔CT检查无远处转移证据，患者接受手术机器人辅助的前列腺癌根治术+双侧盆腔淋巴结清扫术。病理提示为格里森评分3+4的双侧腺癌，伴有前列腺癌外扩散、无精囊浸润、右中腺体切缘阳性，淋巴结0/15枚阳性。术后2月，该患者有轻度压力性尿失禁，且PSA＜0.1ng/ml。建议行辅助放疗，但患者选择了术后随访。其PSA每6个月随访一次，在之后的三年内，PSA的数值从＜0.1ng/ml逐渐上升至0.4ng/ml。但患者无临床症状，因此讨论后续补救性放疗的重要性。

诊断和治疗所面临的挑战

研究表明20%-40%的根治性前列腺癌切除术后男性在10年内会出现生化复发。但是，并不是所有的病人都存在复发风险，50%-85%具有高风险临床病理特征的患者，如格里森评分8-10分，局部进展期肿瘤，术前PSA高及切缘阳性，即便在大型机构实施手术，其后续将出现生化复发。特别是随着临床检测的进步，患高风险前列腺癌的男性，接受根治性前列腺癌切除手术的比例在近十年显著增加。

鉴于生化复发是通过无症状性血清学标志物升高预示的，且通常在临床检测到复发多年前即开始升高，因此生化复发是恶性实体肿瘤一种特殊的疾病表型。由于生化复发后的异质性结果及缺乏指导治疗的随机临床实验数据，因此生化复发的治疗是临床上面临的一个难题。

补救性放疗是唯一可能治愈根治性前列腺癌术后生化复发患者的治疗方法。回顾性研究指出补救性放疗相比于其他的治疗手段可减少上述患者远处转移及死亡的风险，推动美国放射治疗学会及肿瘤–美国泌尿协会制定指南，指南推荐所有无临床可测量转移病灶的生化复发的男性患者进行补救性放疗。然而，只有少数生化复发的患者接受补救性放疗，其中更少部分在PSA低水平时（＜0.5ng/ml接受早期补救性放疗，而此为接受治疗最佳时期。

相关文献综述

尽管目前尚无前瞻性临床研究评估出现生化复发后进行补救性放疗的治疗效果，但目前存在三个III期临床试验研究具有生化复发的高风险因素（病理分期T3、切缘阳性）的前列腺切除术后辅助放疗的疗效。这三个临床试验发现生化复发的比例为60%-65%，而进行辅助放疗后可使得复发风险下降50%。对于辅助放疗的主要争议点在于其相当于过度治疗，导致可通过前列腺手术治愈的男性患者承担额外的副作用，而早期补救性放疗是在通过超敏感检测装置检测到PSA开始上升时即进行放疗，且可能具有同样的疗效。对此，有四个临床研究正在开展，包括辅助性放疗与早期补救性放疗的随机对比研究，从而得出结论支持或驳斥这两种方法疗效的对等性(NCT00541047, NCT00860652, NCT00949962, NCT00667069)。

近年越来越多的证据表明，提高局部控制可直接影响侵袭性前列腺癌患者的转移的发生及生存，即便是初始状态即具有高转移风险的患者。实际上，盆腔SRT治疗后PSA下降的患者比例可＞80%。且大约有2/3的患者PSA低于检测水平。对前列腺癌生化复发的男性患者进行前列腺窝盲目活检，其阳性率为40%-50%。因此绝大部分生化复发的男性在根治性前列腺癌切除术后存在局部微小病灶。

先前不存在远处转移也是SRT治疗最大获益的优势人群。不幸的是，标准影像学技术，如骨扫描及CT扫描，对于检测PSA＜1ng/ml的患者复发检测的敏感性较差，而这类患者为SRT的优势人群。MRI可能在早期生化复发患者的检测中更加有效。PET-CT成像可以提供最强的灵敏度，用于检测在低PSA值患者的复发，但其尚未广泛应用。除了影像学检查，识别SRT治疗后高转移风险患者的新型分子学检查是潜在的互补工具。然而，鉴于目前临床数据的缺乏，如何在临床最合理的将这些检测手段联合应用于临床决策中尚不清楚。

由于缺乏针对生化复发患者的前瞻性研究，大多数关于SRT的理解来源于回顾性报道数据，因此Stish等人的相关文章非常重要。这一系列的文章发现可用于预测SRT后肿瘤稳定、发生远处转移及前列腺癌特异性死亡的多种因素。这些因素中，最重要的因素为SRT前PSA水平较低。SRT前PSA水平同样也是影响临床预后的主要外在变量，可由临床医生进行干预，因此放大了其重要性。与上述结果相符，国际指南推荐放射治疗前的PSA水平≤0.5ng/ml，SRT治疗前的PSA水平可能更好的预测后续PSA的升高，提示SRT应该在尽可能低的PSA水平时应用，尤其是具有侵袭特征的肿瘤。

除了SRT前PSA水平，还存在许多因素，如PSA倍增时间短、格里森评分高、切缘阴性及精囊浸润是SRT后PSA进展的高风险独立预测因素，如表1所示。但是使用这些因素来选择SRT患者仍需慎重，因为都是基于单臂、非比较研究。前列腺切术术后PSADT（PSA倍增时间）是生化复发及临床复发患者最重要的预测因素之一。PSADT短与SRT治疗后PSA控制率低相关，导致一些人认为，SRT应主要用在那些PSADT长的患者。但在另外一项研究中发现，最能够预测SRT治疗后增加前列腺癌特异性死亡率的因素是PSADT＜6个月。因此在预测时需多方面考虑问题。

尽管接受SRT治疗2/3患者仍然会出现PSA的进展，20%的患者会出现远侧转移，10%将在前列腺癌10年内死亡，强调特别是对高危患者，需要选择更好的治疗方案。一种策略为将ADT联合SRT治疗。另一种策略为剂量递增，盆腔淋巴结照射及大剂量分割放疗。

SRT可能会引起一些不良反应，但通过现代放疗技术可将毒副反应降低至相当小的程度，且使用调强放疗可能会进一步降低其毒性。如果前列腺切除术后很快进行放疗，其不良后遗症似乎也有点糟糕，如在前列腺癌术后6月内接受SRT治疗，性生活满意度、排尿质量及尿失禁的恢复等会受到一定影响。总的来说，大量的数据支持这一观点，即前列腺切除术后放疗能够较好耐受，毒副反应少且对生活质量的影响短暂。

推荐治疗方案：

对于这名70岁患者，多参数MRI检测提示无局部复发、淋巴结肿大或骨转移证据。考虑到患者目前淋巴结切片阴性、病情轻，因此给予补救性放疗，放疗方式为调强放疗，放疗部位为前列腺床，不含盆腔淋巴结，累计剂量为66.6Gy/33f。考虑患者放疗前PSA＜0.5ng/ml，格里森评分为7分，且PSADT相对较长，因此不推荐联合雄激素趋势治疗。患者出现轻度尿频，需要使用alpha-1 阻断剂直至放疗结束。他的尿路症状治疗后1个月消失。后续每6个月随访一次，随访内容为病史、身体检查及PSA水平。

责任编辑：Lilith

参考文献：

http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2016.69.2509