编译：Ryy
来源：肿瘤资讯
双侧卵巢切除术是否能够降低BRCA1或BRCA2基因突变女性患乳腺癌的风险是一个有争议的问题。近期，来自荷兰的一项前瞻性研究纳入822名BRCA突变患者，中位随访时间3年，结果显示卵巢切除术对乳腺癌患病风险没有保护作用（HR＝1.0,95%CI 0.67～1.77）1。但也有荟萃分析结果显示双侧卵巢切除可以使BRCA1 和BRCA2突变携带者乳腺癌发病风险降低51％（95%CI ＝0.37～0.65）2。
鉴于卵巢切除对认知功能、骨密度、心脏功能等的消极影响，我们有必要明确卵巢切除术（及手术时机）对乳腺癌风险的影响。研究采用前瞻性队列研究方法，来自12个国家78个研究中心参与。所有受试者必须接受遗传咨询。因个人史或家族史中有乳腺癌和/或卵巢癌病史，所有受试者接受BRCA1和BRCA2基因检测。突变结果最终需DNA直接测序确认。
研究依据BRCA突变类型、确诊时年龄、肿瘤细胞雌激素受体（ER）状态进行分层分析。最终有3722名女性纳入分析。其中1552名在入组前或入组后进行了双侧卵巢切除术，2170人未做。两组研究对象基线有差异。与双侧卵巢完整的女性相比，手术组年龄更大（33.4 vs 46.2 years, P < .001），有生育史，有哺乳史，口服避孕药，及较强的乳腺癌家族史（P < .001）。
平均随访时间5.6年（范围0-21.2年）。最终有350名受试者被首次确诊为原发性乳腺癌，这其中有143名（40.9%）受试者在确诊前接受了卵巢切除术。在所有受试者中，乳腺癌的年发病率是1.7%，与手术组(1.9%)及非手术组(1.6%)均相近。BRCA1或BRCA2基因突变者，卵巢切除术与乳腺癌发病风险无相关性（表3）。年龄校正后的风险比为0.91（95% CI=0.71~1.16，P= .43），和多变量风险比为0.89（95% CI=0.69~1.14，P= .35）。
按照BRCA突变状态分层，BRCA1突变者乳腺癌的年发病率是1.7%，BRCA2突变者是1.5%。年龄校正后，BRCA1突变者风险比与卵巢切除术的相关性为0.96(95% CI=0.73 ~1.26, P = .76)，BRCA2突变者0.65（95% CI=0.37~1.16，P= .14）。按照确诊年龄分层，BRCA1突变者在50岁前行卵巢切除术风不能降低乳腺癌发病风险 HR=0.79(95% CI=0.55 ~1.13, P = .51)。对于BRCA2突变者在50岁前行卵巢切除术可以降低82%乳腺癌发病风险(HR=0.18, 95% CI=0.05 ~0.63, P = .007)，但该数据仅基于3个病例的样本量。若50随后再行卵巢切除术对BRCA2突变者来说也不能降低乳癌发病风险 (HR=1.2, 95% CI=0.51 ~2.83, P = .70)。在57例BRCA2突变病例中，41例描述了ER状态。50岁前行卵巢切除术预防乳腺癌的作用对ER阳性的患者更为明显（具体数据未提供）。
作者认为过去对于卵巢切除术可以降低乳腺癌风险的报道并不准确，可能与研究中的多种偏倚有关。比如样本量少、随访时间短、纳入一些在基因型不确定的患者等等。本研究样是目前样本量最大的，纳入分析的受试者达3722名，其中3720名纯BRCA突变受试者从确认之日起持续随访，平均随访时间长达5.6年，而且将卵巢切除术作为时间依赖性变量。长时间的随访有利于我们判断卵巢切除术的短期及长期影响。最终350个乳腺癌发生，是目前所有研究中最大的发生事件。
研究结果显示，总体而言，卵巢切除术与乳腺癌的发生没有统计学意义上的相关性。但对于BRCA2突变的50岁前行卵巢癌切除术的受试者来说，乳腺癌的发病风险减低，且具有统计学意义。但这一结果仅基于卵巢切除术组的3个病例。然而，本研究总体样本量较大，随访时间较长，风险的降低主要体现在BRCA2突变且ER阳性的受试者中，所以以上结果具有一定的合理性。
BRCA1和BRCA2相关的乳腺癌存在病理和病因上的差异，这有助于解释为什么卵巢切除术对不同受试者对影响不同3。BRCA1突变的肿瘤通常是ER（－）、PR（－），而BRCA2突变的肿瘤常常是ER（＋）、PR（＋）且对性激素刺激敏感。本研究收集了77%乳腺癌患者的激素受体状态。结果显示BRCA2突变患者较BRCA1突变患者ER阳性率高（80% vs. 27%）。我们发现对于BRCA2突变携带者，卵巢切除术对绝经前／ER（＋）性乳腺癌患者有保护作用，通过手术去除内源性性激素来源来降低患病风险在生物学上是可行的。但由于这样的病例较少，对这一结果因该慎重解读。由于卵巢切除术对BRCA1相关的乳腺癌没有影响，因此生殖因子和外源性激素应主要应用于BRCA1突变而不是BRCA2突变的患者。
该研究也存在一定的局限性。比如分析人群中BRCA2突变的病例数较少、相对较短的随访期、30%BRCA2突变乳腺癌患者没有记录激素受体状态。
总之，该研究是迄今为止最大的评估卵巢切除术对BRCA突变携带者的作用的前瞻性研究。具有重要的临床意义。因为BRCA突变者面临很高的罹患乳腺癌、卵巢癌及对侧乳癌的风险4。虽然研究结果没有显示出卵巢切除术对乳腺癌发病的影响，依据卵巢癌的年发生率上升的年龄，还是建议BRCA1突变携带者35岁、BRCA2突变携带者40岁是行双侧输卵管切除5。50岁前行卵巢切除术对受试者的保护作用也进一步支持了上述对40岁BRCA2突变患者的建议。
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文献来源：Kotsopoulos J, Huzarski T, Gronwald J, et al. Bilateral Oophorectomy and Breast Cancer Risk in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. J Natl Cancer Inst. 2016 Sep 6;109(1). doi: 10.1093/jnci/djw177
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