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第六届广州国际胸部肿瘤论坛之食管癌精准和综合治疗

2016年09月11日

整理：Riesling

来源：肿瘤资讯

第六届广州国际胸部肿瘤论坛暨第三届中澳胸部肿瘤研讨会之专题二：食管癌精准和综合治疗专题

主持人：陈龙奇教授、孙伟教授、刘孟忠教授

食管癌靶向治疗研究进展

讲者：黄镜教授中国医学科学院肿瘤医院

晚期食管癌和食管胃结合部癌免疫检查点抑制剂的治疗

1. CheckMate032：Nivolumab单药治疗晚期和转移性胃／胃食管结合部腺癌的有效性和安全性研究。研究结果显示转移性胃、胃食管结合部腺癌患者使用Nivolumab单药治疗可耐受，未出现新的不良事件。既往接受过治疗的患者对Nivolumab单药治疗的ORR为14%。化疗复发患者6个月和12个月的生存率分别为49%和36%。

2. Keynote 012研究：接受PD-1单克隆抗体Pembrolizumab治疗的进展期胃癌患者的PD-L1表达与临床结果的关系。结果显示，在经过多线治疗后的PD-L1阳性患者中，Pembrolizumab有持续疗效，ORR为22%，中位OS为11个月，毒副反应可控。且研究发现PD-L1在肿瘤及免疫细胞均有表达，这可能为扩大受益人群提供证据。

3. Keynote 028研究：Pembrolizumab用于晚期食管癌患者的Ib期结果更新。结果显示，在多线治疗后的食管癌中，Pembrolizumab单药的ORR为30%，其中鳞癌和腺癌的ORR分别为29%和40%；52%的患者显示出某种程度的肿瘤缩小，中位缓解时间未达到（5.5-11.8+m）。基于免疫基因标志评分的疗效预测模型和头颈部肿瘤以及胃癌相似。关于Pembrolizumab在食管癌中进一步评估的研究正在进行：Keynote-180（Pembrolizumab单药3线治疗食管癌）；Keynote-181（Pembrolizumab单药对比标准内科方案2线治疗食管癌）。

晚期食管鳞癌EGFR-TKI的治疗

目前EGFR TKIs治疗食管癌研究缺乏生物标志物指导，多数研究在食管腺癌中进行，食管鳞癌患者少，且目前疗效欠佳。埃克替尼用于治疗EGFR高表达或FISH阳性的化疗后的食管鳞癌的前瞻性II期研究，显示初令人鼓舞的疗效，该II期研究共入组54例患者，虽然样本量不大，但在有效的患者中看到了PFS有很大的获益，需要进一步前瞻性随机对照研究探索EGFR TKIs对于EGFR过表达或扩增的食管癌患者的治疗价值。

食管胃结合部癌靶向治疗的现状与方向

抗HER2治疗已经成功；

抗血管生成治疗用于二三线，无缘一线治疗；

c-MET抑制剂前途未卜；

免疫检查点抑制剂的靶向治疗充满希望；

其他靶点有待探索，如PARP抑制剂。

晚期食管癌化疗现状

讲者：樊青霞教授郑州大学第一附属医院

食管癌的治疗现状：

局部晚期及转移性食管癌所占比例大（>80%），单纯手术或放疗效果差，5年生存率为20%。晚期食管癌的治疗是各种治疗方式的合理组合，多学科综合治疗。

晚期食管癌的治疗目标：

控制肿瘤负荷，改善症状，提高生活治疗，进而延长生存。姑息性化疗仍是转移性食管癌的主要治疗方法。

但目前治疗的瓶颈在于，无关于晚期食管鳞癌化疗大样本量的III期临床研究，近年来患者的近期疗效虽然有提高，但是OS延长不明显，细胞毒药物化疗无进展。靶向药物和免疫治疗研究是未来的研究方向。

食管胃交界癌的综合治疗

讲者：于振涛教授天津医科大学肿瘤医院

胃食管连接部癌（gastroesophageal junction, GEJ）是指在食管下段复层鳞状上皮与胃单层柱状上皮呈锯齿交界处上下5cm内发生的恶性肿瘤。根据Siewert分型，主要分为III型。I型多由胸外科处理；II型处于比较混乱的状态；III型多由腹部外科处理。2016年的NCCN指南将cT2或更高T分期，任何N建议行围手术期化疗或术前放化疗。虽然指南对围手术期治疗持支持态度，但对具体方案推荐和适应症人群选择较为模糊。

治疗模式1: 术前化疗＋手术

2007年多中心前瞻性随机Intergroup113证实，术前化疗较单纯手术总体未见获益，但对术前化疗有反应者并获得R0切除者似有获益，加之分期早患者占有一定比例，提示采用高反应性术前化疗方案、准确术前评估、合适的患者选择是采用此模式的关键。

治疗模式2: 术前化放疗＋手术

CALGB9781研究提示术前化放疗（放疗剂量提升至50.4Gy）能显著改善生存。CROSS研究证实，除CF基础方案外，包含紫杉联合卡铂的术前化放疗方案能使食管鳞、腺癌均获益。2016年发表的荷兰的单中心前瞻性三药化疗方案探索在GEJ患者中三药方案ECX／EOX。其中124人接受术前化放疗，72人直接手术。新辅助治疗组肿瘤退缩1-3级的占34%， R0切除率为90%，单纯手术组为78%，显著提高。但是患者的PFS和OS均无获益。因此该三药方案术前化放疗尝试失败，主要原因在于该方案的耐受性差，反应率不够高。亚组分析显示，术前新辅助治疗后病理缓解率高的患者可从术前三药治疗＋手术模式中获得生存获益，因此新辅助治疗后如何精准评估疗效，成文核心问题之一，此外，优化方案权衡疗效与毒性也是成功的关键。

小结：术前化疗对GEJ的获益依赖于方案的反应率，基础的CF方案可能是不够的。术前化放疗似乎对GEJ获益明显，但相比术前化疗生存差异不显著。其原因分析不同T、N分期患者可能在不同的治疗方式中获益不同，因此筛选人群仍是主要问题。而两药化疗＋放疗的术前方案是否能用三药化疗的术前方案所替代，还值得进一步探索。

MAGIC研究为围手术期化疗理念建立具有里程碑式的意义，但ECF方案存在着执行困难和毒性等较大的问题而影响具体的临床应用。ECF和DCF三药方案均是在D0/D1模式手术基础上获益，在D2广泛推荐和普及后是否仍有获益值得质疑。D2基础上CF方案围手术期应用获得成功，再次动摇了ECF在围手术期的地位。因此ECF在最新NCCN指南中地位降低。

小结：对于不能保证D2切除的患者，术后化疗基础上加入放疗似可部分弥补手术的不足。对于行标准D2手术的患者，术后化疗基础上加入放疗仅可能对pN＋患者有益，尤其是分期早者。但是此结论源于亚组分析，可靠性有待考证。最终结论应关注专门针对N＋的ARTIST－II研究结果。

总结

围绕GEJ手术的辅助治疗模式多样，而标准模式尚远未确立。根据既往研究的结果，将人群分类并根据不同人群采用不同模式的辅助治疗，可能是未来的探索方向。除模式之外，以新药为基础的新方案的探索也是更需关注的研究方向。随着胃癌分子分型的进展，分子指导下的真正个体化的实施，值得期待。

食管癌术后辅助治疗的现状与方向

讲者：方文涛教授上海交通大学附属胸科医院

食管癌的预后因素包括：肿瘤分期，切除彻底程度和组织学类型。

对R0切除和R0切除后pN0病例的回顾性分析提示，组织学类型是重要影响因素，食管腺癌预后优于鳞癌。此外，手术方式也是重要影响因素，经胸手术依然是风险最高的手术，手术路径、切除范围、重建方式和淋巴清扫对辅助治疗耐受性都有影响。淋巴结转移与组织学类型有关，早期食管鳞癌淋巴结转移更常见，淋巴结转移是患者预后的重要影响因素。

术后辅助放疗的目的在于加强局部控制，减少局部复发。绝对适应症：手术未能彻底切除，加强局控，如手术外侵（R2）、吻合口切断阳性（R1）；淋巴结清扫不彻底。面临的问题：手术切除彻底（R0）患者是否需要辅助放疗？靶区如何划定？

总结

胸段食管鳞癌的治疗模式？仍需深入研究提供更多证据，综合考虑肿瘤特性和治疗方式特点各种因素。

PET/CT在食管癌术前评估和术后监测中的价值

讲者：Cuong Duong 澳大利亚墨尔本Peter MacCallum Cancer Centre

PET/CT在食管中的应用主要集中在：

1. 术前准确分期；

2. 评估化疗＋／－放疗的抗肿瘤疗效；

3. 监测食管癌的复发。

T的准确分期：>90%的食管癌可以被PET检测到；但是体积较小肿瘤（<=T2）检测的敏感性较低；可以较好的评估局部侵犯程度，评估可手术性。

N的准确分期：PET／CT可以监测到正常大小的转移淋巴结；但对于食管旁淋巴结的检测准确性差；荟萃分析提示PET／CT确定淋巴结分期的敏感性和特异性分别为51%和84%。

M的准确分期：可以全身扫描，对于小的肝转移病灶检测较困难，荟萃分析提示PET／CT确定淋巴结分期的敏感性和特异性分别为67%和97%。

食管癌术前放化疗的毒性控制

讲者：刘慧教授中山大学肿瘤防治中心

目前局部治疗的强度不断提高：单纯手术／放疗；分别加入辅助／同期化疗；术前同期放化疗＋手术。

中山大学肿瘤防治中心的研究入组了IIB－III期初治患者，随机分配进入单纯手术组和术前同期放化疗＋手术，主要研究终点为总生存期和无瘤生存期。新辅助组取得了较高的pCR率，达42%。新辅助组＋手术组对比单纯手术组，可以显著提高3年OS率，分别为72.5%和50.9%，P=0.021；3年无进展生存期两组分别为72.8%和62.4%， P=0.017.

同期放化疗的主要毒性：新辅助放化疗的患者，术后心率失常的发生率约为20%，肺炎发生率较低。与同期放化疗相关的为骨髓抑制（与化疗方案选择有关）和食管炎。回顾性研究提示3度以上食管炎发生率与局控相关，治疗强度增加与急性食管炎比率增加。3度以上食管炎的患者，进食状态会改变，导致体重丢失，增加食管穿孔风险。因此在放疗患者要尽量避免食管穿孔发生，可以在治疗前采用超声内镜评估，治疗中注意观察患者症状，进行食管造影。

小结－治疗相关的主要三级毒性

同期放化疗后、术后：长期生存患者增加

1.心率失常（21.9%）：多野照射可能降低心脏毒性；2.肺炎发生率较低：多野照射可能降低肺脏毒性。

与同期放化疗相关：

1. 骨髓抑制：与化疗方案选择有关，一般可以纠正；2. 食管炎：注意疗前及疗中评估、营养支持。

责任编辑：Janet

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