编译作者：DDL
双膦酸盐是治疗骨质疏松和预防实体瘤和多发性骨髓瘤骨转移相关骨事件的标准用药。在早期乳癌治疗领域，目前，双膦酸盐未被指南正式批准用于常规早期乳癌的骨转移预防和预防治疗相关性骨损失的治疗。不过，在上述两个领域里，都有进行相关研究。本次专家共识则通过专家共识会议投票的方式进行了治疗推荐，并对这一话题进行了文献回顾。
重点信息
欧洲专家意见认为，双膦酸盐在早期乳癌术后患者中的作用包括以下两个方面：
（1）预防骨质疏松：对于骨密度检查T分数＜-2.0或者有两个临床风险因素的早期乳癌患者，在临床中应该常规使用双膦酸盐，对肿瘤治疗引起骨质疏松进行预防。
（2）预防骨转移：一个对18000余名早期乳癌患者的Meta分析结果提示：对于绝经后的患者或者使用卵巢抑制剂的患者，术后使用双膦酸盐能够降低骨转移的发生率和乳癌相关死亡率。
因此，专家共识推荐：双膦酸盐（指静脉注射唑来膦酸或口服氯膦酸二钠）应作为相应患者术后常规辅助治疗的一部分。
预防肿瘤治疗引起的骨质丢失（Cancer Treatment Induced Bone Loss, CTIBL）
文献概述及背景介绍
CTIBL的原因是多方面的，与肿瘤防止和患者自身存在骨折风险因素、月经情况等相关。治疗肿瘤治疗相关的骨损失，从生活方式改变和药物干预两方面入手。生活方式上，所有存在骨丢失风险的患者常规推荐进行减肥、减少吸烟和饮酒量。骨丢失的患者，每日需补充1000-2000IU的维生素D，以及每日至少补充1000mg的钙。医师应该对绝经后患者进行骨折风险进行评估，评估方法包括 BMD评估和WHO骨折风险评估工具（FRAX）。目前的指南推荐，对乳癌患者进行芳香化酶抑制剂（AI）类药物治疗前，先行评估患者的骨密度、骨折风险、血钙水平、甲状旁腺素水平和25-OH-维生素D水平。对于骨密度检查T值＜-2.0的患者，可考虑推荐双膦酸盐治疗。
绝经前女性：使用戈舍瑞林+他莫昔芬/阿那曲唑的女性，每6个月注射4mg唑来膦酸能够有效地预防上述药物引起的骨质丢失。其他的双膦酸盐类药物也有一定程度的预防效果，但是在绝经前女性的骨密度方面却没有持续性效果。因此，对于绝经前、并且使用卵巢抑制+内分泌治疗的女性，建议在补充维生素D和钙剂的基础上，再使用唑来膦酸以预防骨质的丢失。
绝经后女性：对于绝经后女性，可选择的双膦酸盐会更广泛一些，以下药物都能够预防AI类药物引起的骨质疏松，包括伊班膦酸（150mg/每月一次，口服）、氯膦酸二钠（1600mg/每日一次，口服）、利塞膦酸（risedronate, 35mg/每周一次，口服），阿仑膦酸钠（alendronate, 70mg/每周一次，口服），唑来膦酸（4mg/6月一次，静脉注射）。此外，更有力的破骨细胞抑制剂——地诺单抗（denosumab），也能够显著推迟绝经后女性首次骨折的时间，并且与患者的骨密度无关。
尽管整体来说，患者对双膦酸盐耐受性良好，但是研究发现患者的依从性却不甚理想，大约有70%的患者在接受双膦酸盐的第一年就中断了治疗，静脉注射双膦酸盐能够部分解决这个问题，但是，该药可能会有注射期的急性反应、并且需要检测肾功能。下颌骨关节坏死（osteonecrosis of the jaw, ONJ）是使用双膦酸盐最常见的副作用，ONJ在每月注射1次的情况下发生频率为1.3%，但是在半年注射和口服双膦酸盐的使用中很少出现。建议患者在接受双膦酸盐静注之前，进行口腔检查，并在用药期间尽量避免口腔手术。
专家意见推荐要点（预防骨质丢失部分）：
1.所有接受辅助治疗的乳癌患者都需要进行骨折风险和骨密度评估。
2.接受卵巢抑制剂的绝经前女性，尤其是联用芳香化酶抑制剂的患者，推荐使用药物预防治疗相关性骨质丢失。
3.预防治疗需延续整个肿瘤辅助治疗期间，肿瘤治疗结束即可停止。
4.绝经后女性的药物选择范围较广，而绝经前女性推荐静脉注射唑来膦酸。
5.尽管早期乳癌的双膦酸盐预防骨质丢失并未正式纳入指南，但是专家意见并不排斥给早期乳癌患者使用双膦酸盐类药物。
双膦酸盐治疗和骨转移的关系
在临床前期的体外研究中，已经有研究发现双膦酸盐能够阻止肿瘤细胞迁移到骨，也能导致已经在骨组织内的肿瘤细胞死亡、持续休眠等作用。因此从90年代起，就进行了一系列的临床试验试图验证双膦酸盐在乳癌预防中的作用。
双膦酸盐预防转移的研究回顾
90年代有3个大型临床试验关注氯膦酸二钠预防乳癌转移的能力，然而这三个研究结果并不一致：前两个研究表明该药能够降低骨转移概率、提高生存期，但是第三个研究的结果则是表明氯膦酸二钠可能会增加骨外器官转移的几率。为了解决这个问题，接下来的一批研究，则纳入了更多的乳癌患者，这些随机临床研究包括：NSABP-B34研究（氯膦酸二钠），德国的GAIN研究（伊班膦酸），丹麦合作组的帕米膦酸二钠研究，以及两个唑来膦酸静脉注射研究——AZURE和ABCSG-12。这些研究的结果显示出这样的趋势：在一部分患者中，无病生存期（DFS）的提高可能与唑来膦酸注射相关，而这些患者则是辅助治疗开始时激素水平较低的那类人。
这些研究结果从另外一个角度提示我们，月经状态对于乳癌患者生存期和骨事件的影响。以ABCSG-12为代表说一下这些试验，这个试验针对ER阳性的绝经前的乳癌患者，研究不同的内分泌治疗策略（用戈舍瑞林进行卵巢抑制，并联合他莫昔芬vs联合来曲唑）2x2的研究设计里面，包含了6个月的唑来膦酸 vs对照组。在94.4个月的随访时间里发现，唑来膦酸能够降低疾病进展的相对风险（HR=0.77, p=0.042）和死亡风险（HR=0.66, p=0.064）。在ABCSG-12试验后不久，AZURE研究结果也首次公布了，这个研究纳入了ER阴性和ER阳性的患者，且不论其月经状态，结果发现，总体人群中唑来膦酸并不能提高生存率，然而，月经停止时间为5年以上的患者，却能够从双膦酸盐的治疗中获益；NSABP-B34和GAIN研究的结果也得出的相似的结论。此外，AZURE研究也发现，唑来膦酸的使用甚至与绝经后患者除骨转移外的其他转移率降低相关。ZO-FAST研究则对比了辅助治疗开始时立即进行骨保护治疗，还是在发现骨密度改变后再进行治疗效果好，结果提示，立即进行治疗能够进一步降低骨转移的发生。
一些Meta分析综合了上述研究，在这些Meta分析中，早期乳癌试验协作组（EBCTCG）的研究较权威，综合了26个涉及18766名早期乳癌患者的研究，结果发现：
（1）所有患者中，无论月经情况，双膦酸盐的确能够降低早期乳癌患者首发骨转移的概率（RR=0.83, 2p=0.004），但是对所有的转移事件、远处转移事件、以及乳癌相关死亡率却没有明显的改善。
（2）在绝经后患者中，双膦酸盐不仅能够降低骨转移概率，还能够降低所有乳癌复发概率以及乳癌死亡率。
（3）辅助双膦酸盐治疗前患者的月经状态很重要，而并非完成化疗后的月经状态。
（4）哪种双膦酸盐好，使用频率如何，该Meta分析并不能得出明确的结论。
专家意见推荐要点（预防骨转移部分）：
1.专家对于绝经后女性辅助使用双膦酸盐意见一致：对于自然绝经或诱导绝经的女性，推荐使用双膦酸盐辅助治疗预防骨转移。
2.每日服用氯磷膦酸二钠（1600mg）或者半年注射一次唑来膦酸（4mg）是预防骨转移的方式，联合补充维生素D以及钙剂持续3-5年。这种使用方式，可使得下颌骨关节坏死（ONJ）率降至1%以下。
参考文献
P. Hadji, R. E. Coleman et al. Adjuvant bisphosphonates in early breast cancer: Consensus guidance for clinical practice from a European Panel. Annals of Oncology. Dec 2015.
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