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【JCO】免疫治疗在SCLC中的应用

2016年09月09日

编译：姜仪

来源：肿瘤资讯

一句话点评：在小细胞肺癌患者中，考虑到肿瘤生长迅速、ICI治疗的目标患者亚群尚不确定、毒性偏高等，该疗法的研究仍任重而道远。

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）是一种侵袭性疾病，特点包括对以铂制剂为基础的化疗初始反应较高，随后出现不可避免的复发，对后续系统治疗反应差，最终死亡。ES-SCLC患者长期生存的希望较为渺茫，2年估计总生存率（OS）低于5%。ES-SCLC患者的生存率结局在过去25年内几乎没有变化，其系统治疗也鲜有进展；但对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）而言，几种新的活性药物已出现并获得监管部门批准。1,2 事实上，最近的一次ES-SCLC治疗药物（即拓扑替康）获批需追溯至近20年前；但这期间，NSCLC有16种新型治疗（8种靶向疗法、4中化疗药物、2种抗血管增生剂以及2种免疫检查点抑制剂[ICI]程序化死亡-1 [PD-1]）通过审核。

理论上，如果一种药物可改变ES-SCLC的自然病程并改善生存率，这种药物就会是ICI。据报道，ICI对于强突变表型的肿瘤更具活性，如恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌以及微卫星不稳定性高的肿瘤。其机制现被假定为，暴露于ICI时，新抗原负荷和突变负荷会导致这些肿瘤变得更具免疫原性，既存抗肿瘤CD8+细胞毒T细胞反应被再度唤醒。人们认为，高度肿瘤突变负荷（对免疫疗法敏感）在一定程度上会与之前的致癌物暴露的程度和性质相呼应。事实上，较之从未吸烟的肺癌患者，吸烟相关NSCLC似乎更可能从ICI治疗中获益。4 因为小细胞肺癌与烟草致癌最为相关，且体细胞突变率最高，因此可假定SCLC患者可能尤会从ICI治疗中获益。5,6 此外，据假设，细胞毒化疗可能会加强肿瘤新抗原的表达，这为肿瘤对ICI治疗有反应做好准备（priming）。事实上，最初在SCLC或NSCLC患者中进行的ipilimumab联合化疗的II期试验发现，在后续化疗周期中同时给予ipilimumab，免疫相关无进展生存期出现了些许改善，而从第一期治疗时即联合给药则未发现这种改善。

在此背景下，Reck等9在ES-SCLC患者中开展了一项大型安慰剂对照的临床试验——1,132例患者被随机分配，接受4个周期的依托泊苷和铂制剂（顺铂或卡铂）治疗或依托泊苷和铂制剂联合抗CTLA-4抗体ipilimumab。遗憾的是，研究结果呈阴性，接受至少一次ipilimumab的患者在主要终点OS方面并未见改善（HR 0.94，95% CI, 0.81 to 1.09）。

上文讲到肿瘤新抗原的免疫性表达增加，基于此理论，最初先给予两个周期的依托泊苷和铂制剂而不联合ipilimumab这种分阶段策略是合理的。此外，从现实的角度来看：SCLC常会有迅速增长的症状，患者须行细胞减灭术；初始依托泊苷和铂制剂的预期反应率较高，这可缓解症状，并会使更多的患者从后续ipilimumab治疗中获益，或至少是可耐受其治疗。7,8这项大型的施行良好的试验为何会得出阴性结果？ipilimumab联合依托泊苷和铂制剂未能改善结局可能和ES-SCLC的一些固有特质相关。这种疾病中，肿瘤快速生长，伴发相关症状及体能状况下降，患者可能会因药物耐受不良或疾病进展而退出试验。事实上，该研究的主要终点从意向治疗人群的OS变为至少接受一次试验药物（在第三周期开始给药）人群的OS。据Reck等的报告9 ，试验组患者中，约15%未接受试验药物；仅有约13%生存期足够长、无疾病进展或毒性反应，从而可以进行维持治疗。在其他ES-SCLC研究中，即便在应用ICI的生物标记驱动方法，仍会有过多患者退出试验，临床结局因而不具普遍性。例如，在KEYNOTE 028试验中，筛查PD-L1表达的147例SCLC患者中，仅有24例（16%）真正接受了pembrolizumab，事实上，42例（29%）患者为PD-L1表达阳性。然而，该疗法的反应率为29%，对于经治ES-SCLC患者群而言该比例已非常突出。

转移性黑素瘤的治疗经验发现，在CTLA-4抑制剂治疗之前暴露于细胞毒药物会导致亚克隆突变，而非克隆突变；这也对该结果的解读有启发。3 这种亚克隆突变不足以促发充分的免疫反应，不能改善生存率终点。或许ES-SCLC患者中最初所用的化疗不足以触发适当水平的新抗原表达，或者，所谓的正确的新抗原表达不充分，未能驱动功能性的免疫抗原性。此外，ipilimumab这种抗CTLA-4靶向药物，可能并非化疗后的最佳免疫治疗选择；因为机械看来，其对于细胞毒T细胞的影响应该发生在初始给药阶段；效应期抗PD-1或抗PD-L1抗体在肿瘤微环境中局部作用，抗CTLA-4抗体作用于外周，前者临床意义更大。事实上，NSCLC患者中，联合铂类化疗药物和PD-1抗体的试验已经报告了颇有前景的总体反应率，不过毒性偏高仍是重要缺陷；例如，一项针对铂类化疗联合nivolumab的I期研究报告，3/4级不良事件发生率为45%，肺炎发生率为7%，导致21%的患者中止治疗。初始行细胞减灭术并应用依托泊苷和铂制剂的SCLC患者中进行PD-1抗体的维持试验正在开展，SCLC患者可能更易于耐受（此类患者因为存在共存疾病和肿瘤负荷，体能状态受损）。

在SCLC患者中，较之细胞毒性化疗方案，CTLA-4联合PD-1或PD-L1抑制剂可能更有前景，不过后者毒性（包括副肿瘤综合征风险）较高仍是较大缺陷。近期一些临床试验报告，CTLA-4和PD-1路径靶向药物有联合效果；这充分证明，CTLA-4和PD-1抑制剂的作用机制完全无重叠。近期发表的I/II期CheckMate 032研究称，患者对nivolumab和ipilimumab有持续反应，III期随机试验进而得以开展。

最终，Reck等开展的这项试验未能证明结局改善，部分原因在于，试验并未尝试增大那些尤会获益于这种疗法的患者数量。从ICI在SCLC患者中的早期结果来看，很可能仅有一小部分患者会对这些药物有反应。因此，可用于鉴别对免疫疗法有反应的患者的伴随生物标记物（companion biomarker）的开发和确证至关重要。然而，ES-SCLC的肿瘤标本非常少，及时获取充分数量的肿瘤组织、评估肿瘤及免疫微环境可能有困难。SCLC肿瘤生长迅速，所以还需要发现并排除因肿瘤进展过快而不能从ICI治疗获益的患者。

Reck等人的研究成果对于针对肺癌患者的其他免疫检查点疗法试验有何重要意义？一项应用一线卡铂和紫杉醇联合ipilimumab治疗肺鳞癌正在开展。即便试验得出阳性结果，也需要在当前广泛应用抗PD-1药物治疗鳞状细胞肺癌的背景下解读。如果患者生存率获得有意义的改善，也需考虑到，患者既往应用的ipilimumab在肿瘤本身和免疫微环境的变化方面的影响，对于后续接受PD-1抑制剂之后的临床结局很重要。存在高PD-L1表达的IV期NSCLC患者应用一线药物Pembrolizumab也会获得生存率改善，所以解读研究结果时也应考虑在内。

据知，Reck等9 完成了迄今为止最大型的SCLC试验以及第一个在SCLC患者应用ICI的三期随机试验。这项试验中，向化疗方案内加入ipilimumab后，患者整体生存率并没有改善，但最近的数据提示，对于SCLC患者，同时给予ICICTLA-4和PD-1抑制剂可能更有效。如果充分解决了毒性问题，多个ICI结合的方案可能更有可能取得突破，ES-SCLC治疗25年无进展的局面将会出现转机。

责任编辑：Lilith

原文链接

http://jco.ascopubs.org/content/early/2016/09/01/JCO.2016.69.0040.short?rss=1