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PD-L1单抗+CTLA4单抗+化疗的 IB期研究带来哪些惊喜？

2020年03月10日

编译：闫宁

来源：肺癌多学科会诊

刚发表在 “Lungcancer” 的一项研究结果，文章题目为：德瓦鲁单抗±替西利姆单抗联合化疗在晚期实体瘤中的 IB期研究：加拿大癌症研究组研究IND226

自2015年纳武利尤单抗首次获FDA批准用于晚期非小细胞肺癌二线治疗，正式宣布晚期肺癌免疫治疗时代的到来。从后线至1线，由O药至K药，PD-1单抗至PD-L1单抗，单药到联合，免疫治疗使肺癌患者长期生存成为可能。不仅如此，checkmate227研究的问世，开启了非小细胞肺癌双免疫治疗模式的大门，抗PD-1纳武利尤单抗联合抗CTLA-4伊匹木单抗实现了1+1＞2的效果。那么PD-L1单抗联合CTLA-4单抗会效果如何？近期，一项旨在评估PD-L1单抗±CTLA4单抗联合化疗在晚期实体瘤中的疗效的研究回答了这一问题，相关结果发表于“Lung Cancer”期刊，现与大家分享。

研究亮点

德瓦鲁单抗+替西利姆单抗联合化疗给药安全性相对较好；
德瓦鲁单抗和替西利姆单抗疗效不受化疗药物影响；
德瓦鲁单抗+替西利姆单抗联合化疗方案疗效与以往免疫联合化疗方案疗效相当。

研究结果：

共有 132例患者 (97%) 进行了疗效评价，其中 126例患者具有可测量病灶，按照 RECIST 标准进行了疗效评价。在所有铂基化疗患者中，总人群客观缓解率 (ORR) 达 41% (54/132)。培美曲塞方案队列患者 PFS、OS最长，PFS达 7.6月，OS 为 26.02月。依托泊苷队列患者 PFS最短，为 3.02月，OS亦为最短，为 8.03月；然而值得注意的是，该队列大多数患者在入组前已经接受过 2周期化疗，因此，不可避免的会有较短的生存期。

小细胞肺癌 ORR 率达 58.8%，DCR 率 100%。可能会改写小细胞肺癌的二线治疗模式。

在 18例小细胞肺癌 (SCLC) 中，多数患者在入组前接受过 2个周期化疗。共有 17例患者进行了疗效评价，其中 7例患者持续 PR (部分缓解)，3 例深度PR，7 例 SD，客观缓解率高达 58.8%，DCR 率100%，疗效优于当前二线首选方案拓扑替康，甚至优于 PD-1单抗单药，有望改写小细胞肺癌二线治疗历史，但仍需大型前瞻性三期临床研究证实。

NSCLC 疗效显著：ORR 率达 51%，EGFR 突变患者靶向治疗失败后 ORR 仍高达60% !

共入组 73例 NSCLC 患者中，ORR 高达 51%，中位 PFS 为 6.5个月，中位 OS 为 19.8个月。其中 67例患者存在基线可测量病灶，ORR 为 54%。非培美曲塞队列患者 ORR较低绝对值略低（53% vs 45%）。培美曲塞队列患者 PFS、OS最长，分别为 8.3个月及 26个月，与现有免疫治疗数据相当；而吉西他滨队列和白蛋白紫杉醇队列患者PFS分别为 5.6月和 5.3月。入组患者中有 5例 EGFR突变阳性既往靶向治疗失败的患者，该方案治疗 ORR 达到 60%，可能改变 EGFR耐药患者只能化疗的现状。

总人群及NSCLC患者疗效瀑布图：a：不同化疗方案下总人群疗效；b：不同免疫治疗药物剂量下总人群疗效；a：不同化疗方案下NSCLC疗效；b：不同免疫治疗药物剂量下NSCLC疗效。

生存分析：图a和b分别为总人群不同化疗方案的PFS及OS。图c和d为NSCLC患者不同化疗方案的PFS及OS。图e和f为总人群中PD-L1表达水平分层的PFS及OS。图g及h为NSCLC患者根据PDL1表达高低得出的PFS及OS。

不良反应

最常见的免疫相关性不良反应（irAE）有皮肤毒性，肠炎/腹泻，甲减和甲亢。71% 患者出现了irAE，发生时间在治疗前 6个月，其中 21%患者 irAE在 3级以上，3级以上 irAE多发生在 70岁以上患者，德瓦鲁单抗与替西利姆单抗引起的间质性肺炎发生率相似（1.8% vs 1.5%），irAE整体可控，经标准治疗后症状多数可缓解。22例患者因irAE中断治疗。详见表2。

结论：

德瓦鲁单抗1500mg（q3w）联合替西利姆单抗 75mg（q3w×5）可推荐为联合标准剂量化疗的 II期研究使用剂量；
密切随访及早期干预免疫相关毒性对老年患者尤为重要
四联方案在 PD-L1阴性患者中显示良好疗效，仍需要进一步的评估 GP方案联合ICIs的组合方案。

总结

Checkmate227研究首次证实两个免疫检查点抑制剂联合优于化疗，使得无化疗时代成为可能。然而相似设计 mystic研究未达到研究终点，提示我们免疫双药联合方案仍不成熟。本研究为晚期肺癌的治疗模式提供了一种新的选择-免疫双药联合化疗的模式。双免加化疗的四药方案在疗效上优于化疗，不良反应可控，且在EGFR耐药患者中亦观察到不错的结果，但是，该研究为 I期临床，结果仍有待证实，期待前瞻性 III 期临床研究的开展，为免疫双药联合化疗提供更充分的证据支持，改写晚期肺癌治疗模式。

本研究的更多信息：

主要入排标准

组织学或细胞学证实的晚期、转移性、复发或不可切除的无治愈可能的肿瘤；
转移性疾病患者入组前未曾接受过化疗，但应具体情况具体分析；
允许入组前接受靶向治疗、无剂量限制性毒性的免疫治疗、放疗（28天洗脱期之后）；
在小细胞肺癌的依托泊苷/顺铂化疗队列，允许接受最多2周期化疗；
对于依托泊苷/卡铂扩展组，只有未经治疗的小细胞肺癌患者才可以入组；
PS评分 0-1分；
允许无症状性脑转移患者入组，无论是否治疗；
完整入排标准见 clinicaltrials.gov(NCT02537418).

研究设计

本研究是多中心多队列 IB期研究，旨在评估单药或免疫双药联合铂基化疗的安全性及初步疗效研究。所有队列的化疗药物起始剂量按临床试验推荐的标准剂量给药，3周给药1次。在培美曲塞队列中，有临床指征时允许培美曲塞维持治疗。GP方案队列的膀胱癌患者允许顺铂按 35mg/㎡，D1、8给药。接受卡铂患者，肌酐清除率按 Cockcroft and Gault公式计算。剂量爬坡方案按Rolling Six Typedesign。具体方案见图1.

注释：

化疗方案包括（所有方案均为21天方案）：培美曲塞 500mg/m²第1天+顺铂(75mg/m²) 或卡铂(AUC=6) 第1天±培美维持治疗；吉西他滨 (1250 mg/m²) 第1、8天+顺铂(70mg/m²) 或卡铂(AUC=5) 第1天；白蛋白紫杉醇 (100mg/m²) 第1、8、15天+卡铂(AUC=6)第1天；
培美曲塞维持治疗阶段，允许德瓦鲁单抗 1125 mg、3周给药1次；
在化疗结束后，经与CCTG讨论后允许德瓦鲁单抗 4周给药1次；
在化疗结束后，经与CCTG讨论后，允许德瓦鲁单抗 20mg/KG、4周给药方案，但该给药模式下，替西利姆单抗给药按每8周给药1次。

基线特征（表1）

排版编辑：PD