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Daratumumab联合硼替佐米、地塞米松治疗多发性骨髓瘤

2016年08月29日

编译：mackaay

来源：肿瘤资讯

引言

多发性骨髓瘤常与器官失功能相关，包括骨病变、贫血、肾功能不全和高钙血症。蛋白酶抑制剂（如硼替佐米）联合糖皮质激素是治疗复发多发性骨髓瘤和难治性多发性骨髓瘤的标准治疗方案，因为它能提升患者的生存期。但是复发仍然不可避免。Daratumumab是针对CD38的IgG单克隆抗体，而CD38广泛表达在骨髓细胞和其他造血细胞中。Daratumumab能直接或者间接地起到抗肿瘤作用，包括诱导凋亡、免疫调节、补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖的细胞毒作用、抗体依赖的细胞吞噬作用以及清除CD38阳性的免疫抑制细胞的免疫调节作用。

在大量的治疗前患者中，Daratumumab单药显示出31%的治疗反应率以及20.1个月的中位生存时间。基于此，FDA已经批准Daratumumab可以用来治疗已经接受过蛋白酶抑制剂和免疫抑制剂的多发性骨髓瘤患者。在早期的临床试验中，Daratumumab联合蛋白酶抑制剂、免疫抑制剂显示出较好的治疗反应率和治疗安全性。一个I期新近诊断的多发性骨髓瘤的临床试验中，Daratumumab联合硼替佐米、地塞米松能实现全部反应。

方法

本研究是一个多中心的、III期临床试验。纳入的病人患者为至少接受过一次多发性骨髓瘤的治疗并且至少有一次部分反应，且根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）的标准发生疾病进展。所有病人均需要检测血清游离轻链和可检测的疾病进展。排除标准包括中性粒细胞减少、血红球蛋白减少、血小板减少、肌酐清除率减少等。其他排除标准包括对于硼替佐米无效、或者出现不可耐受的副作用的患者。

患者按照1:1的比例随机分配到治疗组或者对照组。所有患者均接受至少8个循环（每个循环21天）的硼替佐米和地塞米松。对于治疗组，Daratumumab给予每周一次，每次按16mg/kg的剂量静脉给药直至患者退出、疾病进展或者出现不可耐受的副作用。硼替佐米在第一周和第八周给予每立方米1.3mg皮下注射。地塞米松给予口服或者静脉注射20mg，每个循环总剂量不超过160mg。如果患者年龄大于75岁、或者BMI小于18.5，地塞米松的剂量可以减少到每周20mg。

本研究的首要研究终点是无进展生存期，定义为：从进行随机化开始直至疾病进展或者死亡。次要研究终点包括发生疾病进展的时间、总体反应率、良好反应的比例、反应的时间以及总体生存率。所有的反应和疾病进展均由两次评估。安全性评估包括心电图、生命体征和临床实验室检查。

结果

本研究纳入16个国家115个治疗中心的498个患者，251个分配至治疗组，247个至对照组。疾病状态、基本情况两组间无差异。两组的中位年龄64岁，中位诊断年龄3.8年。中位治疗2次，23.9%的患者至少接受3次治疗。两组中61.2%的患者接受过自体干细胞移植，65.5%接受过硼替佐米，48.4%接受过蛋白酶抑制剂和免疫抑制剂治疗，32.3%出现了对于一线药物的抵抗。74个（30.5%）治疗组的患者以及104（43.9%）对照组的患者出现了不能继续治疗的情况，主要为疾病进展（分别为19.3%和25.3%）和副作用（分别为7.8%和9.7%）。79.8%治疗组患者和57.4%对照组患者完成了最大的8周治疗方案。

中位随访7.4月中189个患者出现疾病进展，67个治疗组，122个对照组。12个月无进展生存期为60.7%（治疗组）和26.9%（对照组）。疾病进展的风险比（治疗组：对照组）为0.39 （95% CI, 0.28 to 0.53; P<0.001），也就是说，治疗组比对照组降低了61.4%的疾病进展风险。12个月后无疾病进展率分别为65.4%（治疗组）和28.8%（对照组）。治疗组和对照组的总体生存率为82.9%和63.2%。治疗组的良好反应率（59.3%）也好于对照组（29.1%）。治疗组的中位治疗反应时间为0.9个月，而对照组为1.6个月。

亚组分析中也显示无论患者之前是否用过硼替佐米，疾病期，以及之前是否接受过其他一线药物治疗，治疗组的效果要好于对照组。

无论治疗组还是对照组，患者都至少有一次治疗后副作用（98.8%和95.4%）。常见的为3、4级的副作用反应，为凝血障碍、贫血和中性粒细胞减少。在血液系统副作用中，治疗组有着更高的发生率。

总结

在复发或者难治性多发性骨髓瘤中，Daratumumab联合硼替佐米、地塞米松相比硼替佐米加地塞米松能显著提升患者的无进展生存期。引入Daratumumab后也会增加凝血障碍和中性粒细胞减少的风险。

责任编辑：Lilith

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参考文献

Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. Antonio Palumbo et al. N Engl J Med 2016;375:754-66. DOI :10.1056/NEJMoa1606038