编译：王鑫
来源：肿瘤资讯
背景
ALK阳性NSCLC约占2%~7%。克唑替尼疗效优于传统化疗，无进展生存时间（PFS）延长、客观有效率（ORR）提高且毒性减低，基于良好疗效和耐受性克唑替尼成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗。尽管疗效显著，多数患者1年内不可避免发生耐药。当全身病灶控制理想时，40%~50%首先表现为颅内进展，主要原因是克唑替尼透过血脑屏障困难，脑脊液/血浆药物浓度比值为0.0026。颅内进展是因药物浓度较低，而与继发性耐药无关。
克唑替尼治疗过程中发生颅内进展，在全身病灶可控时，脑放疗同时克唑替尼继续维持。初诊时发生脑转移，脑放疗可早期介入，放疗方式多选择立体定位放疗（SRS）。
自然病史
ALK阳性IV期NSCLC同时性脑转移发生率20%~30%。治疗过程中脑转移发生率60%~90%。靶向治疗时代前，脑转移预后较差，中位OS3~15个月，预后较好因素有单发病灶、年龄＜50岁、KPS≥90分及无颅外病灶进展。Mak教授等报道，从脑放疗开始计算，ALK阳性、EGFR突变、KRAS突变和基因检测阴性患者中位OS分别为26个月、14个月和6个月，ALK阳性患者生存期更长。90例ALK阳性脑转移患者，从脑转移计算中位OS49.5个月，颅外病灶无进展和高KPS评分是预后较好因素。ALK阳性NSCLC靶向药物是延长生存期关键因素。值得主要的是，该类患者脑转移单发或多发、选择全脑放疗（WBRT）或SRS，都不是影响预后的重要因素。ALK阳性脑转移治疗需要多学科合作，50%接受1次以上脑放疗，25%接受3次或3次以上脑放疗。多种治疗手段结合正改变ALK阳性脑转移自然病史并出现新的特征。
少数ALK阳性肺癌脑转移病灶为囊性，富含黏蛋白，MR表现T2高信号、T1低信号。
强化时T1像无或轻微强化，无血管性水肿。此类患者生物学上表现为惰性生长，对放疗或CNS通透性高的TKI治疗有反应。对于囊性脑转移患者治疗目前还不明确，遵循指南同时注意个体化。
克唑替尼时代脑转移治疗
对克唑替尼治疗脑转移有效性及影响因素研究不断深入。回顾性分析PROFILE 1005和PROFILE 1007研究中275例脑转移患者克唑替尼疗效，12周时CNS控制率分别为56%和62%；脑放疗患者占60%，与未行脑放疗比较，既往脑放疗患者CNS客观有效率（ORR）更高（33%对比18%），至颅内病灶进展时间延长（13个月对比7个月）。PROFILE 1014研究，23%脑转移，克唑替尼较化疗在整体人群、基线有/无脑转移提高有效率、降低疾病进展风险。在既往放疗脑转移患者克唑替尼有效率更高，12周时85%对比45%，24周时56%对比25%。Solomon教授认为CNS进展方式多为出现新发病灶，提示克唑替尼较化疗CNS控制率更高原因可能为更好的全身病灶控制降低颅内病灶播散可能。脑放疗后血脑屏障通透性增加和P-糖蛋白转运蛋白下调，使克唑替尼治疗脑转移有效率提高，但整体脑转移控制仍不理想，需要对脑转移不断放疗。
脑转移进展：放疗联合克唑替尼维持
克唑替尼治疗后颅外病灶稳定而颅内进展，治疗策略为脑放疗联合克唑替尼维持治疗。28例患者克唑替尼治疗后局部进展，46%颅内进展，局部SRS或WBRT治疗PFS7个月，而颅外病灶局部治疗后PFS4个月。与EGFR阳性脑转移类似，脑放疗可延长TKI治疗时间，克唑替尼联合放疗颅内无进展时间12~13个月。ALK阳性肺癌颅内进展原因不是克唑替尼继发性耐药，放疗有效延长药物获益时间。尽管颅外进展提示耐药已不可避免，局部治疗联合TKI也能带来适当获益。
放疗方式
脑放疗选择SRS还是WBRT呢？在非选择人群中，4个随机研究比较SRS联合或不联合WBRT治疗3~4个脑转移病灶，1项随机研究比较WBRT与最佳支持治疗，联合WBRT降低新发脑转移病灶发生率和神经系统特异性死亡，但OS无获益、QOL下降且损害认知功能。传统上WBRT用于3~4个以上脑转移，但多项研究表明SRS对于4个以上脑转移有类似疗效。近期一项大型前瞻性研究显示，SRS治疗2~4个和5~10个脑转移病灶生存情况无差别。WBRT治疗时要考虑年龄，meta分析提示≤50岁患者SRS联合WBRT后OS更差。
WBRT影响认知功能，ALK阳性肺癌生存期长且需多次脑放疗， SRS对ALK阳性肺癌脑转移更适合，局部控制率80%~90%且将认知功能损害降到最低。不建议或推迟WBRT应用，在弥漫性脑转移或者有症状软脑膜转移可考虑全脑放疗。
直击脑转移：新一代ALK抑制剂
新一代ALK抑制剂CNS通透性明显增加。I/II 期研究alectinib治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC，21例基线存在脑转移，6例（29%）CR，5例（24%）PR，8例（38%）SD，2例（10%）PD，CSF和血浆游离alectinib浓度呈线性关系。Alectinib的II期研究中，18例基线脑转移且未放疗患者，12例ORR（10例 CR、2例 PR），5例SD，1例进展。另一项alectinib治疗克唑替尼耐药II期研究，43%患者基线脑转移且未放疗，43%患者CR，颅内ORR57%，1年时颅内进展率25%，低于颅外进展的33%。新一代ALK抑制剂治疗失败方式和克唑替尼不同。尽管alectinib血脑屏障通透性高，但提高剂量后对颅内进展仍有效。I期研究显示ceritinib颅内病灶有效率在既往ALK抑制剂治疗与未治疗的有效率分别为36%和63%。brigatinib I/II期研究，在基线脑转移患者中有效率为50%，颅内中位PFS接近2年。
新一代ALK抑制剂改变ALK阳性脑转移尽早放疗治疗策略。当脑转移弥漫或不适合SRS时，可考虑新一代ALK抑制剂，避免或延迟WBRT。新一代ALK抑制剂使放疗方式发生改变，由WBRT转变为SRS。
ALK阳性NSCLC脑转移治疗策略
无症状同时性脑转移，早期脑放疗联合持续克唑替尼治疗，较WBRT更倾向于SRS；
如果考虑推迟脑放疗，2~3个月主动监测脑转移病灶，疗效不佳时早期干预。如果ALEX和J-ALEX研究成功，alectinib取代克唑替尼成为一线治疗，无症状脑转移放疗时间可推迟。TKI治疗期间出现脑转移进展而颅外病灶未进展，建议行脑放疗，对于考虑WBRT患者可转换为CNS通透性高的TKI，同时主动监测脑转移病灶。当颅内和颅外病灶同时进展，建议转换为CNS通透性高的TKI联合脑放疗，如果推迟脑放疗要主动监测。若患者没有获得CNS通透性高的TKI机会，建议脑放疗早期给予。对于体积大或威胁大脑转移灶可手术切除。
病例展示
54岁男性，长期吸烟史，因咳嗽和呼吸困难就诊。肺右上叶4.7cm肿物伴肺门同侧纵膈淋巴结增大，气管镜病理肺腺癌。PET-CT示右上叶肺癌伴淋巴结转移、多发骨转移。头MR示右顶叶1.6cm肿瘤伴周围水肿，4个4~9mm脑转移瘤。FISH检测ALK阳性。无神经系统症状。肺腺癌，分期IV (T2aN2M1b)。
主要治疗经过：克唑替尼治疗，对5个无症状脑转移病灶行SRS。8个月时再次对新发数个脑转移病灶行SRS，克唑替尼继续维持。14个月时骨、淋巴结病灶进展，颅内病灶进展，停用克唑替尼改为alectinib，2~3个月评估颅内病灶疗效为部分缓解。
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责任编辑：Lilith
参考文献
Rusthoven CG et al.Management of Brain Metastases in ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24)
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