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EGFR-TKI一线治疗的选择和策略

2015年12月21日

随着精准医疗的飞速发展，针对肺癌新的驱动基因不断发现，基于驱动基因的靶向药物不断涌现， EGFR突变NSCLC患者已经有了越来越多的治疗选择，目前EGFR-TKI是EGFR突变患者一线治疗的最佳选择。EGFR-TKI一代药物主要包含了吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，二代药物主要包含了阿法替尼、Dacomitinib, 三代药物主要包含Osimertinib(AZD9291)和CO1686等。

吉非替尼作为首个被证实可单药用于EGFR突变阳性的晚期NSCLC的TKI药物，被国际国内多个指南推荐。在中国上市10年来，研究证实了中国晚期肺腺癌患者在吉非替尼获批后中位OS从14.1月提高到33.5月。吉非替尼在一线治疗亚裔和高加索人群的EGFR突变晚期NSCLC患者时，均达到一致有效的疗效和较好的耐受性：中位PFS达8.4-10.8月，ORR达62.1-84.6%，中位OS达21.6-34.8月；安全性：3-4级腹泻发生率3%，皮疹2%，指甲改变0.1%，ILD总体发生率1.3%。与在中国第二个上市的EGFR-TKI药物厄洛替尼相比，CTONG0901研究以及WJOG 5108L均验证了这两个药物的疗效无明显差异。埃克替尼在一线EGFR突变患者中的疗效有待明年公布的CONVINCE结果进一步证实。

阿法替尼是不可逆的二代EGFR-TKI，于2013年7月在美国获批用于一线治疗晚期或转移性非小细胞肺癌EGFR19和21外显子突变的适应症，目前尚未在中国上市。2015年12月20日， ESMO Asia大会报告了二代EGFR-TKI药物阿法替尼和一代吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC头对头比较IIb期研究(LUX-Lung7)。该研究始于2011年12月，涉及14个国家和地区，其中中国共入组48例患者。入组初治的IIIB或IV期19或21突变的肺腺癌患者，阿法替尼（简称 A组）起始剂量40mg/天，期间有剂量调整，吉非替尼（简称G组）250mg/天标准剂量。主要研究终点PFS, TTF(至治疗失败时间)和OS。疗效结果显示：中位PFS 11个月（A组）vs. 10.9个月（G组），HR 0.73 ，p值0.0165；中位TTF 13.7个月（A组）vs. 11.5个月（G组），HR 0.73 ，p值0.0073； OS目前尚未成熟。安全性方面：因AE导致剂量下调比例 A组显著高于G组（ 41.9%vs. 1.9%）, EGFR-TKI相关3度AE A组明显高于G组（腹泻11.9% vs. 1.3%，皮疹9.4% vs.3.1%，乏力5.6% vs.0%，口腔黏膜炎4.4% vs.0 %）。

上述数据与阿法替尼既往上市关键临床LUX-Lung3/6研究结果相一致，并无特别之处。大会特邀点评嘉宾哈佛医学院Pasi A. Jänne教授认为，阿法替尼是一线治疗的选择之一，但其同时强调一线EGFR-TKI的选择必须兼顾临床疗效和安全性。从统计学角度而言，该研究是一个II期研究设计（没有对检验效能power进行规定，同时设有三个主要终点但并没有对检验水准alpha进行调整），不是一个确证性III期研究，且其主要终点之一OS结果尚未揭晓，故其研究结果还需要扩大样本量确证。吴一龙教授在大会现场也明确指出Lux-Lung7 是IIb期研究，无法得到确证性结果，有待后续III期临床研究进一步验证，该研究结果不能改变目前EGFR-TKI治疗现状，期待明年另一个二代EGFR-TKI药物Dacomitinib在一线治疗的III期临床研究（ARCHER 1050）结果。

第三代EGFR-TKI药物Osimertinib(AZD9291) 是新一代不可逆性EGFR-TKI，对EGFR 敏感突变和T790M耐药突变均有更好的作用。Osimertinib于2015年11月13日经FDA加速批准上市，用于治疗EGFR-TKI耐药后携带T790M突变的NSCLC患者。针对T790M突变患者，Osimertinib能够带来61%的缓解率和9.6个月的中位PFS获益，且皮疹等不良反应发生率较低，因此Osimertinib是这部分患者的最佳治疗选择。

我们也注意到，Osimertinib一线治疗EGFR突变患者也有着令人满意的效果，从2015 ASCO公布的60例患者数据来看， ORR为73%，DCR达到97%。目前Osimertinib对比一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌III期临床研究（FLAURA）研究尚在进行中，期望该研究能告诉我们三代EGFR-TKI一线治疗能否超越一/二代TKI，进一步延缓耐药？

随着各种驱动基因的发现以及靶向药物的飞速发展，非小细胞肺癌的诊疗已经进入到了精准化的全程管理时代。目前，EGFR突变晚期NSCLC患者一线EGFR -TKI的选择必须兼顾临床疗效和安全性，同时考虑医疗成本和服药的方便性。展望未来，还有许多其他的因素需要考虑：EGFR突变肺癌本身是一种疾病还是多种疾病？除了19/21敏感突变外，罕见突变和复合突变如何更有效的治疗？一线不同EGFR-TKI的选择，会有不同的耐药机理，是否影响后续的治疗？第三代EGFR-TKI以及EGFR-TKI联合治疗策略(如TKI 联合抗血管生成治疗，或TKI联合免疫药物)未来在一线的应用？于此同时，T790M突变是一/二代EGFR -TKI最常见的耐药机制，第三代EGFR-TKI药物Osimertinib对此有着令人满意的疗效和安全性。因此，从EGFR检测到一/二代EGFR-TKI治疗，最大化一线治疗的疗效和安全性，进一步预防和延缓耐药的发生，再到耐药后T790M突变检测，后续三代EGFR-TKI治疗，从而实现精准全程管理是未来EGFR突变晚期NSCLC患者治疗选择的方向和策略。

参考文献

1Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6):an open-label, randomised phase 3 trial

2Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR Mutations

3Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials

4Afatinib versus gefitinib as first－line treatment for patients with advanced non－small cell lung cancer harboring activating EGFR mutations：LUX－Lung 7 [R]. 2015 ESMO Asia 