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Ixazomib 联合来那度胺和地塞米松三联方案显著延长复发性/难治性多发性骨髓瘤无病生存期—Tourmaline-MM1 III期临床研究结果(NCT01564537)

2015年12月14日

去年的ASH大会上，ASPIRE研究报告引发巨大反响，该研究采用卡非佐米联合来那度胺和地塞米松三联方案治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），与来那度胺和地塞米松二联方案相比，无病生存期延长近10个月，并显示出改善总生存的趋势。

今年的ASH大会上，来自法国南特大学的研究者为治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤提供了一个新的全口服三联药物化疗方案，主角由卡非佐米变成了Ixazomib。那么问题来了，Ixazomib 是何方神圣？

Ixazomib (商品名Ninlaro, Millennium/Takeda出品)是第一个口服蛋白酶体抑制剂，通过阻止多发性骨髓瘤细胞酶的合成，阻碍肿瘤细胞的成长和增殖，在此前的I/II期临床试验中，Ixazomib 周疗联合来那度胺及地塞米松治疗初治MM显示良好的客观缓解率及可耐受的毒副作用。2015年1月20日，基于Ixazomib 在Tourmaline-MM研究中的良好表现，Ixazomib 获FDA批准可与来那度胺和地塞米松联合服用治疗既往至少接受过一种化疗的多发性骨髓瘤。

Tourmaline-MM 是一项随机双盲安慰剂对照的国际多中心临床试验，共纳入来自22个国家，722例既往接受过一至三线化疗，未对蛋白酶体抑制剂或来那度胺为基础的化疗方案耐药的复发性/难治性多发性骨髓瘤患者，随机分配至试验组接受Ixazomib（4mg，d1、8、15）+来那度胺（25mg，d1-21）+地塞米松（40mg，d1、8、15、22）（IRd），或安慰剂组接受安慰剂和相同剂量方案的来那度胺及地塞米松化疗（Rd），28天一周期，化疗持续至疾病进展或严重毒性出现。

入组患者的中位年龄为66岁，70%接受过蛋白酶体抑制剂治疗，88%为ISS分期I/II期，59%既往接受过一种化疗，分别有77%/11%/11%患者为复发性/难治性/复发难治性，以及6%初发难治性。19%患者经FISH检测确定为高危细胞遗传学异常(del(17), t(4;14)或t(14;16))，其中10%为del(17)。既往化疗方案包括硼替佐米（69%），沙利度胺（45%）和来那度胺（12%）。

研究至目前的中位随访时间约为23个月，中位化疗周期分别为13周期和12周期。总生存数据尚不成熟，但试验组较安慰剂组的中位PFS延长了6个月（20.6 vs 14.7）。亚组分析中显示接受IRd方案化疗的伴高危细胞遗传学异常的MM患者与全组IRd患者有相似的PFS获益，提示IRd方案或可能改善细胞遗传学异常对预后的不良影响。毒性方面，试验组和安慰剂组分别由68%和61%的患者出现3度以上不良反应，40%和44%出现严重不良反应，13%和11%因不良反应终止治疗，并有3%和5%因此死亡。常见的3度及以上副作用为中性粒细胞减少（19% vs 16%），贫血（9% vs 13%），血小板减少（13% vs 5%），肺炎（6% vs 8%）。另外，IRd组出现腹泻、恶心、呕吐、皮疹、心衰及周围神经病变事件较Rd组有小幅增加，但总体而言，IRd的不良反应在可接受的范围内。

主要有效性数据见下图：

Tourmaline-MM试验虽然还在进行之中，但Rd方案加用Ixazomib已经展示出明显改善PFS的优点，将PFS从14.7个月延长至20.6个月，且未明显增加毒性反应。因此研究者推荐Ixazomib联合来那度胺及地塞米松应成为RRMM患者的标准治疗。

对此，麻省总医院多发性骨髓瘤项目负责人Noopur Raje评论说，Tourmaline研究中加用Ixazomib为RRMM患者带来近6个月的PFS获益，虽未及ASPIRE研究中加用卡非佐米延长10个月的PFS，但也是非常不错的结果。卡非佐米与Ixazomib是作用机制不同、毒副作用也不尽相同的两个药物，Ixazomib的特点是它是一个口服药物，因此患者可以在家完成全部化疗。且与第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米相比，Ixazomib的周围神经毒性大大降低。

这无疑是多发性骨髓瘤治疗的好时代，仅去年一年就有四个新药获批用于MM治疗，尽管对于临床医生而言，越来越多的新药将带来药物选择上的挑战，但患者有望获得更长的生存期以及更好的生活质量。

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参考：

1.Abstract： Ixazomib, an Investigational Oral Proteasome Inhibitor (PI), in Combination with Lenalidomide and Dexamethasone (IRd), Significantly Extends Progression-Free Survival (PFS) for Patients (Pts) with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): The Phase 3 Tourmaline-MM1 Study (NCT01564537)

2.Ixazomib in First Oral Triplet for Multiple Myeloma

http://www.medscape.com/viewarticle/855576

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