1， 针对驱动基因的靶向治疗及EGFR-TKI
随着基础研究的进展及对肺癌分子生物学分型的不断探索，目前已发现非小细胞肺癌（NSCLC）存在多种不同驱动基因，尤其是肺腺癌。2011年美国临床肿瘤协会（ASCO）年会上Kris等代表美国肺癌突变联盟（lung cancer mutation consortium，LCMC）报道的研究显示肺腺癌中60%存在驱动基因。随后Seo等报道了东亚韩国人肺腺癌中的数据，其中87%存在驱动基因。针对特定驱动基因改变的晚期NSCLC患者，接受相应的靶向治疗可明显改善患者的生存时间。2013年Sholl等在世界肺癌大会（world conference on lung cancer，WCLC）所报道的研究数据证明了上述结论，577例存在驱动基因的晚期NSCLC腺癌患者中，接受相应靶向治疗的患者总生存期（overall survival，OS）3.5年，而未接受靶向治疗的患者中位OS仅2.4年。这也说明了针对驱动基因靶向治疗的合理性。
EGFR基因突变是最常见的肺癌驱动基因之一，尤其在亚裔不吸烟肺腺癌患者中EGFR基因突变比例高达60％。EGFR-TKI是治疗这类NSCLC最重要的靶向药物，八项Ⅲ期随机临床研究均证实：EGFR突变的晚期NSCLC一线EGFR-TKI治疗，与传统的含铂双药的标准化疗方案相比，可明显改善患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）及无进展生存期（progress free survival，PFS）。更重要的是将具有EGFR基因突变的晚期NSCLC患者中位OS延长至20～30个月。然而与化疗药物一样，EGFR-TKI治疗也存在耐药问题。临床上EGFR基因突变的晚期NSCLC在EGFR-TKI一线治疗9～13个月后，通常会因获得性耐药而出现疾病进展。目前临床EGFR-TKI获得性耐药定义采用的是2010年由Jackman等提出的标准即患者存在EGFR基因突变，EGFR-TKI初始治疗有效，RECIST（response evaluation criteria in solid tumour）标准达到完全缓解（complete response，CR），部分缓解（partial response，PR），或稳定（stable disease，SD）超过6个月，在单一持续EGFR-TKI治疗中疾病进展（progress disease，PD）。EGFR-TKI耐药进展后的治疗是临床实践中医生非常关注的问题，但目前尚缺乏最佳治疗模式。
2，耐药后的研究及对策
对于耐药后的进展临床上常表现为：局部进展或广泛进展。对于局部进展，Weickhardt等报道了25例患者靶向治疗（EGFR-TKI或ALK-TKI）出现脑或脑外耐药进展后，在继续TKI的基础上予以局部处理后又控制了6.2个月才再次出现疾病进展。Yu等在2012年ASCO大会上报道了来自斯隆-凯特琳癌症中心类似的结果。这类研究似乎说明EGFR-TKI治疗后的局部进展，在继续EGFR-TKI 基础上加以局部处理仍然有可能获益，虽只是小样本及回顾性的研究，但这也是目前对局部进展后治疗的专家共识。而对于疾病广泛进展，临床的选择差异较大：是继续EGFR-TKI治疗或换用化疗、或化疗联合EGFR-TKI、或进入针对耐药分子机制新药临床试验等不同的治疗模式。
对于EGFR-TKI耐药后的广泛进展，何种治疗模式更优；继续TKI治疗能否给患者带来临床获益为一大问题。众所周知，基于传统化疗制定的RECIST标准，用于靶向治疗疗效判断时有一定的局限性。在临床实践中，有时医生也会对仅出现影像学RECIST评估的PD，而无临床症状加重或多器官转移及进展相对缓慢的患者，选择继续EGFR-TKI治疗一段时间从而推迟换药时间。这种基于临床实践经验的治疗模式，能否通过延长EGFR-TKI的治疗时间从而最大化患者的临床获益有待探讨。
2013年Nishino等报道了335例吉非替尼治疗进展以后的回顾性研究，结果显示93例PD以后继续用TKI患者的中位生存为33.8个月，明显优于242例PD以后未继续用EGFRTKI患者的26.5个月（P=0.035）；而在PD以后采用一个以上化疗方案后再用吉非替尼治疗患者比未再用吉非替尼的中位生存明显延长。类似的回顾性研究较多，基本上均为疾病进展以后继续治疗或再用的比停用的获益更多。2014 年欧洲肿瘤内科协会（european society for medical oncology，ESMO）年会上报道的一项Ⅱ期单臂前瞻性研究（ASPIRATION）：该研究目的是评估厄洛替尼一线治疗EGFR基因突变NSCLC，按RECIST标准进展后继续使用的疗效和安全性。研究入组207例EGFR基因突变的初治晚期NSCLC患者，每日口服厄洛替尼150 mg。研究的主要终点为PFS1；次要终点为PFS2（RECIST评价PD后，继续接受厄洛替尼治疗直至临床医生停药/PD）。结果显示，171例RECIST评估PD患者中，93例出现疾病进展后继续接受厄洛替尼治疗直至医生评估的PD或毒性反应而停药，中位随访7.1个月。中位PFS1为11.0个月，中位PFS2为14.1个月。PFS1和PFS2之间差异为3.1个月，这段时间是RECIST评估PD和医生停药的时间差。OS数据尚不成熟。
ASPIRATION研究数据表明，在RECIST评估PD后继续用厄洛替尼可能是一种可行的治疗选择，然而关键问题在于，如何筛选疾病进展后可从EGFR-TKI继续治疗中获益的最佳患者亚群，另外这种推迟换药的时间能否最终转化为OS获益均需进一步的临床研究。
化疗作为另一类治疗NSCLC的有效药物，在EGFR-TKI治疗PD以后无疑是可以选择的，并且也是目前EGFR-TKI治疗耐药以后认可的治疗。化疗联合EGFR-TKI是否比单纯化疗获得更多的益处仍需研究。2014年ESMO年会上报道的另一项Ⅲ期、随机研究IMPRESS，评估了EGFR 突变晚期NSCLC 在一线吉非替尼治疗进展后，继续吉非替尼联合顺铂/培美曲塞比较顺铂/培美曲塞的疗效和安全性。研究共入组265例一线吉非替尼治疗后进展的EGFR突变的晚期NSCLC患者，主要终点为PFS。结果显示：两组中位PFS均为5.4个月，差异无统计学意义（HR=0.86，P=0.273）。两组ORR（31.6％ vs. 34.1%，P=0.76）和疾病控制率（disease contral rate，DCR）（84.2％ vs. 78.8%，P=0.31）也无显著性差异，OS数据报道时尚不成熟。
IMPRESS研究是第一项证实EGFR-TKI获得性耐药后继续TKI联合化疗对比单纯化疗，未能带来更多临床获益的Ⅲ期临床研究。虽然该研究设计上较单一，如EGFR-TKI耐药人群未细分，也无进展患者的分子检测等问题。但至少基于目前的结果，不支持一线EGFR-TKI治疗疾病进展后，在含铂双药化疗的基础上联合TKI同步治疗。至于EGFR-TKI进展后化疗与EGFR-TKI序贯治疗模式是否能带来更多临床获益，尚需进一步的研究探讨。实际上ASPIRATION 和IMPRESS 研究探讨的是基于现阶段的临床治疗手段。未来基于EGFR-TKI耐药分子机理选择相应的靶向药物可能是更合理的。关于EGFR-TKI耐药分子机理，2011年Sequist等首先报道的EGFR-TKI治疗过程中连续组织检测的研究显示，晚期NSCLC 患者EGFR-TKI 治疗后最常见的耐药为T790M突变，约49％，MET基因扩增5％，PIK3CA基因突变5%，另有14％患者出现小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）病理类型的改变。2013年ASCO年会报道的另一项类似的研究显示，31例EGFR基因突变的肺腺癌患者一线TKI治疗进展后，再次活检发现31例患者在保留原EGFR基因突变基础上，52%出现T790M 耐药突变，13% MET 基因扩增，13%HER2基因扩增，10% 转化为SCLC。其他研究与这两项连续检测的研究均显示T790M 耐药突变是TKI 治疗后最常见的基因改变，约占耐药的50%以上。目前针对耐药的新药临床试验最成功的也是针对T790M耐药突变的第三代EGFR-TKI研究。目前有数个第三代EGFR-TKI 进行研究，包括AZD9291、CO1686（Rocilectinib）。该类药物的基础研究显示，其对EGFR敏感突变及T790M耐药突变均有一定疗效。
2014年ASCO年会报道了一项AZD9291治疗EGFR-TKI耐药NSCLC患者临床活性的Ⅰ期临床研究，其结果提示，研究包括253例EGFR-TKI耐药患者，分为剂量递增组和扩展组。在扩展研究阶段研究入组的222例EGFR-TKI耐药患者，被要求再次活检明确T790M状态。结果显示：AZD9291治疗既往EGFR-TKI耐药患者具有令人鼓舞的疗效，可评价疗效患者总的ORR 达51%，其中耐药后出现T790M突变患者的ORR为61%，PFS 9.6个月，明显优于T790M野生型患者的ORR 21%，PFS 2.8个月。安全性方面，AZD9291治疗未出现剂量限制性毒性，也没有出现最大耐受剂量。基于Ⅰ期临床研究令人鼓舞的疗效，AZD9291将在后续的系列Ⅱ期、Ⅲ期临床研究中进一步评估AZD9291治疗T790M突变NSCLC患者的疗效和安全性，与标准化疗的对照研究也在进行中。近期美国FDA也宣布将优先审核AZD9291用于EGFR-TKI 耐药后T790M突变NSCLC 的研究，加快上市进程。CO1686（Rociletinib）是另一个第三代EGFR-TKI，前期研究显示对EGFR 敏感突变和T790M 耐药突变的NSCLC 均表现出强效的抑制作用。2014 年ASCO年会报道了Rociletinib 治疗既往EGFR-TKI 治疗耐药的NSCLCⅠ/Ⅱ期临床研究，其结果提示：研究共入组130例EGFR基因突变的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI治疗失败。Ⅰ期临床研究主要终点为安全性和药代。Ⅱ期临床研究主要终点为ORR和DOR。结果显示：Rociletinib耐受性良好，仅4％患者出现Ⅰ级皮疹，但值得注意的是有55％患者出现血糖升高（3级以上占22％），具体机理尚不清楚。46例可评估疗效的T790M耐药突变患者ORR达59%，明显优于T790M野生型的29%，中位PFS报道时尚未达到。预测PFS>12个月。基于Ⅰ/Ⅱ期临床研究中Rociletinib 对EGFR-TKI 耐药后T790M 突变患者的良好疗效和安全性，将在后续的系列临床研究中进一步评估Rociletinib 治疗T790M 耐药突变NSCLC的疗效与耐受性。
除T790M以外，针对其他耐药分子机制如MET基因扩增、HER2基因扩增、PIK3CA基因突变等，目前也有很多正在进行中的临床研究，如针对MET基因扩增，采用INC280+吉非替尼；针对HER2基因扩增，采用阿法替尼或Dacomitinib；针对PIK3CA 基因突变的BKM120+厄洛替尼等。期待这些探索能为将来根据EGFR-TKI耐药分子机理的靶向治疗提供更精确的指导方案。
谈到未来的依据EGFR-TKI耐药分子机制选择相应的治疗模式，其中一个关键环节就是再次活检的重要性，只有明确了耐药分子特征，才能予以针对性治疗。2014 年ASCO 年会报道的一项研究显示：通过获得性耐药后的连续活检，观察到NSCLC 耐药后在治疗过程中的机制不断发生改变；包括T790M的状态也有改变。提示连续活检在治疗中的重要性。目前在连续活检探索方面，血液EGFR基因动态监测由于取材方便可行等优势一直是究的热点。2014年报道的一项研究采用数字PCR技术动态监测血浆EGFR及耐药基因的变化。研究观察了接受厄洛替尼一线治疗患者血浆EGFR基因突变水平的动态定量变化，及T790M的血浆动态变化。结果显示血浆T790M水平在EGFR-TKI治疗过程中的变化，从不可测得到可测出并逐渐升高，在RECIST评估PD数月前血浆已经可监测到T790M水平。这也可能会影响到今后治疗时机的选择及预后的判断。
3，结语
依据目前的循证医学证据，对于EGFR-TKI耐药后的疾病局部进展，在继续原EGFR-TKI的基础上加之局部处理是可行的；而对于疾病广泛进展，部分相对进展缓慢，无全身症状，一般状况好的患者在RE⁃CIST影像学进展后继续原EGFR-TKI治疗也是一种可考虑的治疗选择。而EGFR-TKI耐药后换用化疗是目前临床上的一种相对标准的治疗方案，但不推荐化疗基础上联合EGFR-TKI同步治疗。EGFR-TKI耐药后，化疗以后再序贯原EGFR-TKI治疗是否可行尚需探索。从目前的新药临床研究看，对EGFR-TKI耐药患者再次活检明确耐药分子机制，选择相应的靶向药物或进入新药临床研究，则是未来的研究方向。
来源：《中国肿瘤临床》, 2015, 42(19)
作者：北京医院肿瘤内科 程刚 艾斌
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