作者：阿文
来源：肿瘤资讯
激素敏感型前列腺癌内分泌治疗方法主要包括：①去势治疗：手术去除产生睾酮的器官或抑制产生睾酮器官的功能，包括手术或药物去势（包括GnRHa和雌激素）；② 抗雄激素药物治疗：应用抗雄激素药物竞争性阻断雄激素与前列腺癌细胞上雄激素受体的结合；③最大限度雄激素阻断疗法：去势治疗联合抗雄药物治疗；
前列腺癌流行病学及生理学背景：
前列腺癌是全球男性第二高发的恶性肿瘤，根据GLOBOCAN 2012的数据，新发前列腺癌大约有110万，占男性新发癌症的15%，其中约发达国家新发病例占总数的70%（759,000例）；估计死亡约307,000，占男性癌症死亡患者的6.6%，位居癌症死亡患者的第五位[1]。前列腺癌发病率存在明显的地理与种族差异：在西方发达国家高发（在美国居男性恶性肿瘤发病率第一位，2015年新发前列腺癌大约为220,800例）； 亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势。根据国家癌症中心的最新数据，前列腺癌自2008年起成为泌尿系统中发病率最高的肿瘤，2009年的发病率达到9.92/10万，在男性恶性肿瘤发病率排名中排第6位[2,3]。
生理情况下前列腺细胞的生长、功能及增殖依赖于雄激素的刺激。尽管睾酮不会致癌，但是睾酮对于前列腺癌的发生、发展是必须的。睾酮多来自于睾丸，剩余5-10%的睾酮来自于肾上腺。睾酮的分泌由下丘脑-垂体-性腺轴调控。下丘脑产生促黄体生成激素释放激素(LHRH)， LHRH刺激垂体细胞产生黄体生成激素(FSH)和卵泡刺激素(LH)，LH刺激睾丸间质细胞产生睾酮。如果前列腺癌细胞被剥夺雄激素刺激，前列腺癌细胞将凋亡[4]。
内分泌治疗历史回顾及对临床治疗的启示
1941年Huggins等率先尝试应用雌激素或／手术去势治疗晚期前列腺癌患者，并取得良好临床效果[5,6]：
直至20世纪40年代，人们对于前列腺癌生物学行为的认识还是比较肤浅的，也没有认识到前列腺癌具有雄激素依赖性。当时如果诊断为前列腺癌，往往意味着被判了死刑（患者通常在1-2年内死亡）。1941年3月Huggins和Hodges首先报告了应用雌激素或手术去势治疗（睾丸切除术）对转移性前列腺癌患者血清酸性磷酸酶 (acid phosphatase，ACP)的影响的临床研究结果：该研究纳入了8例有骨转移的前列腺癌患者， 血清中ACP均在20 U／100 ml以上，治疗后8例前列腺癌患者均有ACP水平明显下降 [5]。同年8月Huggins等又报告了应用双侧睾丸切除术治疗21例晚期前列腺癌的研究结果， 发现90％(19/21)的患者ACP明显下降，71％(15/21)的患者出现临床症状缓解[6]。Huggins证实了内分泌治疗方法对晚期前列腺癌患者治疗的有效性和安全性，从此该治疗方法便成为激素敏感型晚期前列腺癌的标准去势手段之一。由于该研究发现在前列腺癌治疗的开创性意义，Huggins获得1966年诺贝尔生理学和医学奖[7]。后续的临床研究发现手术去势后12小时内将患者血清睾酮降至去势水平以下。由于手术去势可以在很短的时间内使患者睾酮达到去势水平，因此可迅速缓解临床症状。但是手术去势是不可逆的，因此手术去势后无法进行间歇内分泌治疗；且手术去势对前列腺癌患者心理有负面影响[3,8]。
20世纪60年代人工雌激素（己烯雌酚）的应用
自1941年发现雌激素和手术去势有同样的去势效果后，人工合成的雌激素便开始用于治疗晚期前列腺癌。该类药物通过对下丘脑一垂体一性腺轴的反馈抑制作用抑制垂体前叶释放黄体生成激素，继而减少睾酮的合成而达到药物去势的作用。20世纪60—70年代，使用最为普遍的药物为己烯雌酚(diethylstilbestrol，DES)。在20世纪60年代，美国退伍军人泌尿外科协作组（Veterans Administration Cooperative Urological Research Group）牵头实施了3个关于己烯雌酚在晚期前列腺癌患者的研究，结果发现：己烯雌酚能够带来显著的心血管毒性与血栓风险，因此该药一般不作为一线标准治疗；该药在20世纪70年代雌激素逐渐被停止使用[3,8,9]。
20世纪80年代黄体生成激素释放激素激动剂（gonadotrophin—releasing hormone agonist，GnRHa）研制成功，开始用于前列腺癌并成为激素敏感型晚期前列腺癌的一线标准治疗：
1971年Schally从下丘脑中提取到促性腺激素释放激素(gonadotrophin—releasing hormone，GnRH)，并阐明了该激素的作用。Schally也因此获得1977年诺贝尔生理学和医学奖[7]。 GnRHa与垂体亲合力强，其与垂体中的受体结合后，使LH的释放量比正常增加15～20倍。在持续给药后的最初1-2周，LH和睾酮分泌增加，继而垂体中LH耗竭，并使脑垂体中的GnRH受体表达下调，导致垂体对内源性GnRH结合能力下降，从而抑制腺垂体分泌LH，由于睾丸Ledig细胞缺乏LH的刺激，血清睾酮分泌减少，并逐渐下降到去势水平。第1次使用GnRHa后，最初1周血清睾酮水平升高，约需2-4周血清睾酮下降到去势水平，继续长期使用GnRHa治疗，可使患者血清睾酮维持在去势水平从而达到药物去势。药物去势治疗的风险主要来自于第1次注射用药后血清睾酮的一过性上升，可能导致患者临床症状加重。因此，禁止对伴有脊髓压迫、尿路梗阻的急症患者使用这种药物。在临床实践中，为了减轻这一毒副反应，可以在使用这类药物前2周或当日开始, 给予抗雄激素药物至注射后2周，以对抗睾酮一过性升高所导致的病情加剧（flare-up） [3,7,8]。
一项对比手术去势与药物去势的荟萃分析（包含10个研究，1908例前列腺癌患者）显示：对于前列腺癌患者使用GnRHa与睾丸切除术相比，总生存无统计学显著性差异，风险比为1.262 [95%可信区间，0.915到1.386][10]。目前GnRHa被国内外权威指南推荐，用于激素敏感型前列腺癌的一线标准治疗[3,8,11]。目前国内外常用的GnRHa包括：亮丙瑞林（leuprorelin），戈舍瑞林（goserelin）、曲普瑞林（triptorelin）等，常用剂型有每1个月使用与每3个月使用；每3个月使用剂型更加方便一些[3]。
抗雄激素药物：甾体类与非甾体类[7,8]
20世纪60年代末期，3个不同的研究组分别发现了雄激素受体，并阐明了雄激素受体的结构；对于雄激素受体研究的不断进步促进了抗雄药物的开发。根据其分子结构的不同，分为甾体类和非甾体类两种。甾体类药物在体内有孕激素活性，而非甾体类在体内无孕激素活性，仅通过与雄激素受体结合阻断雄激素发挥作用。
醋酸环丙孕酮 (cyproterone acetate，CPA)为甾体类抗雄激素药物的代表性药物。甾体类抗雄激素主要通过以下三个途径发挥抗雄激素作用：①通过负反馈作用减少下丘脑GnRH的释放，从而减少睾酮的产生；②直接阻断雄激素受体；③高浓度的CPA对前列腺癌细胞的直接细胞毒作用。非甾体类抗雄激素药物(nonsteroidal antiandrogens，NSAA)竞争性抑制睾酮及其代谢物双氢睾酮与受体的结合，从而阻断雄激素作用。1989年FDA批准了第一个非甾体类抗雄激素药物氟他胺；后来其他同类抗雄药物相继问世：比卡鲁胺和尼鲁米特。国内常用的NSAA类药物有氟他胺及比卡鲁胺。
一项针对2717例晚期前列腺癌患者8项临床研究的荟萃分析提示：与去势治疗（手术去势、己烯雌酚或GnRHa）相比，NSAA单用生存率要差。因此NCCN、EAU指南不推荐单一抗雄激素治疗方案用于转移性前列腺癌。
最大限度雄激素阻断（Maxium Androgen Blockade, MAB）的使用
理论基础：睾酮多来源于睾丸，剩余5-10%的睾酮来自于肾上腺。。去势治疗可显著抑制睾丸来源的睾酮，但肾上腺产生的睾酮仍可发挥作用。因此在去势治疗的基础上，增加一种抗雄激素药物来阻断肾上腺来源的睾酮发挥作用，以达到联合或最大限度雄激素阻断。
1983年Labrie等首次报告了MAB疗法用于治疗晚期前列腺癌。2000年在《柳叶刀杂志》发表了针对MAB对比单纯去势的PCTCG荟萃分析，即通过对共涉及8000多例前列腺癌患者的27项临床研究进行分析而做出的。其中的抗雄激素类药物既包括甾体类抗雄药物，也包括非甾体类抗雄药物，其中以氟他胺最多。总体结果显示：MAB组与单纯去势组5年总生存率分别为25.4%和23.6%（差别为1.8%，logrank 2p=0.11为非显著性）。其中20%的患者使用甾体类抗雄药物（醋酸环丙孕酮），使用醋酸环丙孕酮的MAB组与单纯去势组5年总生存率分别为15.4%和18.1%（差别为-2.8%，logrank 2p=0.04为显著性），提示使用环丙孕酮不能改善生存。但是使用非甾体类抗雄药物（尼鲁米特或氟他胺）的MAB组与单纯去势组5年总生存率分别为27.6%和24.7%（差别为2.9%，logrank 2p=0.005为显著性） [12]。
促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotrophin—releasing hormone antagonist）[8]：此类药物能竞争性对抗内源性GnRH与垂体中受体结合，快速降低血清中睾酮水平，因此不会像使用GnRHa时产生血中一过性睾酮升高。
Abarelix：临床研究证实了与LHRHa相比Abarelix可以同样有效得达到去势水平和降低血清PSA水平；但是由于其会导致严重的超敏反应，因此收到过FDA的警告导致该药研发终止并从美国撤市。
Degarelix：Degarelix是一个可以每个月皮下注射的促性腺激素释放激素拮抗剂；绝大多数患者在3天内达到去势水平；但该药对比GnRHa是否有临床上的优效性尚待证实。
前列腺癌内分泌治疗历史总结：
1941年，Huggins证实内分泌治疗对晚期前列腺癌患者有良好的治疗效果。先后有多人因在此领域取得突破性进展而获得诺贝尔生理和医学奖。
双侧睾丸切除术／GnRHa已成为去势治疗的标准方法；手术去势不可逆，并对患者心理有影响；药物去势可逆，与手术去势同样有效。
雌激素因其心血管方面的显著副作用，已较少用于前列腺癌。
有数据证明单一甾体类抗雄激素药物治疗效果比去势治疗差，因此NCCN、EAU指南不推荐单一抗雄激素治疗方案用于转移性前列腺癌。
合用非甾体类抗雄药物的MAB可以轻度提高晚期前列腺癌患者的总生存。
促性腺激素释放激素拮抗剂能竞争性对抗内源性GnRH与垂体中受体结合，快速降低血清中睾酮水平，但对比GnRHa是否有临床上的优效性尚待证实。
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