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血液肿瘤的CAR T疗法面面观

2015年11月16日

免疫治疗是近几年肿瘤治疗领域的大热门，尤其是研究大热CAR T疗法，而这其中，淋巴来源的恶性肿瘤对免疫治疗效果较好也是大家所看得到的事实，事实上，很多新的治疗突破是淋巴来源的肿瘤开始的。今天，小编就给您整理归纳了淋巴来源肿瘤免疫治疗的新进展，并着重介绍CAR T疗法的原理、临床结果和相关副作用。

血液系统肿瘤的免疫疗法包括哪些？

血液系统肿瘤的免疫治疗包罗了细胞回输和基于抗体的治疗。早期的成果是过继回输细胞毒性T细胞（CTL），这些T细胞是靶向肿瘤相关抗原的（TAAs），这种疗法中，靶向肿瘤抗原WT-1和EBV特异性的CTL在治疗淋巴细胞白血病（ALL）、霍奇金淋巴瘤（HL）中都有成功的报道。接下来更引人瞩目的进展，其实是嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，这种T细胞的靶点是靶向B细胞恶性肿瘤的CD19的肿瘤相关抗原。而在抗体治疗方面，则包括了一系列免疫卡控点抑制剂疗法。双特异性T细胞（Bispecific T-cell engager, BiTE）能够引导T细胞靶向特异性的TAAs。在这些新药物新疗法的药物审批上，CAR T细胞疗法、BiTE以及免疫卡控点抑制剂各有一种药物被FDA评定为突破性疗法，而BiTE疗法当中的blinatumomab则直接被FDA批准用于费城染色体（Ph）阴性复发难治型B前体细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗。每一种治疗都是建立在一个独特的平台上的。让我们分别看看这些疗法都有哪些疗效及可能的副作用。

CAR（嵌合抗原受体）是什么？

这是一个基因工程改造的受体，并将它嵌合在T细胞膜上，这个经过改造的受体不仅靶向肿瘤特异性抗原，它细胞膜内段的还包括了能够激活TCR的部分，这即所谓的“嵌合”受体（CAR T和BCR以及TCR的比较见图1）。CAR T的一个优势是绕开了MHC对抗原的递呈和限制。目前将编码CAR的基因导入自体T细胞的方法包括转染、逆转录病毒、重组慢病毒以及转座子（transposon）系统；此外，从每种CAR的构造来讲，其靶向特定TAA的区域也是各有不同。第一代的CAR T疗法是靶向B细胞恶性肿瘤的CD19和CD20，二代和三代的CAR T在此基础上则是加入了共刺激信号因子。其中，二代的受体能够传递T细胞激活的第一信号和共刺激信号（第二信号），临床研究显示，二代CAR T能够提升体内CAR T细胞扩增能力和存活能力。目前进行临床研究的多为二代CAR T。三代的CAR T则增加了两个共刺激信号区域，第四代的CAR T则加入了细胞因子或共刺激配体，这样能够提升这些改造过的T细胞的扩增活性和寿命（一代至四代的CAR T构造见图2）。此外，有研究显示，在CAR T治疗上，加入调节T细胞回巢的细胞因子CCR4或者CXCR2，以及经过去除淋巴细胞的预处理，能够增强CAR T的疗效。

图1 CAR T的构造及其与B细胞受体BCR和T细胞受体TCR的比较。由图可见，CAR T是使用了BCR的胞外肿瘤抗原结合段，在胞内则模仿TCR的下游共刺激信号传导。

图2 1代至4代的CAR T结构。由图可见，2代在细胞内段增加了CD28等共刺激因子，而3代则是在2代的基础上增加了另外一个共刺激因子。4代则联合了一些细胞因子或共刺激配体。

CAR T的临床试验和疗效

截至目前，CAR T疗法在B-细胞ALL的治疗中疗效最明显。3个已经报道的临床研究中，完全缓解（CR）率都在70%-90%之间。MSKCC肿瘤中心的研究者发表了第一个二代CAR-T的研究报道。一个患者在二次复发后等待移植期间，接受了CAR T治疗，完成治疗后成功接受了干细胞移植，但是在移植后2个月时因肺栓塞去世。MSKCC肿瘤中心的22个患者中，中位总生存期为9个月，UPenn肿瘤研究中心的30名ALL接受CAR T治疗的患者的6个月无事件生存率和总生存率分别为67%以及78%，而NCI研究中心的20个患者的5个月白血病不复发率为79%。在三个中心的CAR T治疗都是在接受了骨髓移植后进行的，均没有诱发出GHVD（移植物抗宿主病）。

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，加入环磷酰胺能够增加CAR T的疗效，目前CAR T在CLL治疗研究中的地位为化疗后的巩固治疗。在UPenn的报道显示，14名难治复发性CLL患者的总反应率为57%。

在非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗中，NCI的研究者首先报道了一名滤泡状淋巴瘤患者接受CAR T治疗后持续缓解32周，继而这个研究组在针对NHL的4个病人中，3名患者达到部分反映（PR）疗效。值得一提的是，NCI还给接受了异体干细胞移植的患者回输了来自供体的CAR T细胞，10个接受这种治疗的患者并没有发生GVHD，1个患者达到了CR反应，一名患者达到了PR。虽然反应率不太高（可能是因为没有做过淋巴细胞去除的预处理），但是提示我们，来自异体的CAR T细胞治疗是安全可行的。

CAR T疗法的副反应

和之前认识不同的地方是，CAR T疗法的毒性不来源于回输细胞的剂量和时间，副反应与那些回输的T细胞在体内扩增相关。CAR T疗法最明显的副作用是细胞因子风暴（CRS）、脑病、和B细胞发育不全（aplasia），并且发生率也不低，严重的CRS 在27%-53%的患者中出现，脑病发生率为25%-47%，B细胞发育不全在接受了淋巴清除预处理和CAR T治疗的患者中则是86%-100%发生率，通常B细胞发育不全在6个月内恢复。

细胞因子风暴则是因为CAR T细胞在扩增中诱发的大量细胞因子释放所致，出现CRS时患者出现发热、心动过速、低血压、毛细血管渗透综合症、以及呼吸系统症状。释放的细胞因子包括IL-6，IFN-γ和IL-10。目前临床治疗CRS的措施包括固醇类药物以及IL-6受体抑制剂—tocilizumab。不过，固醇类药物会降低CAR T的疗效，IL-6的长期影响目前不明。

CAR T治疗相关性脑病，与CRS关系较紧密，但仍有不同。通常的症状包括轻度意识模糊，失语，痉挛。实验室检查中则偶见到脑脊液的淋巴细胞增多。尽管大部分症状都是可逆的，致病原因目前尚不明确，可能的原因包括细胞因子释放，CAR T回输后诱发中枢神经系统的淋巴细胞增殖等。

B细胞发育不良，则是与靶向CD19的CAR T细胞攻击患者自身的CD19阳性的B细胞相关。B细胞发育不良症状持续的时间从几天到几年不等。静脉输注免疫球蛋白能够帮助出现B细胞发育不良的患者免疫力降低而引发的感染。

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参考文献：

Novel immunotherapies in lymphoid malignancies. Nature Reviews Clinical Oncology. Nov 2015.

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