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血浆ctDNA能取代肿瘤组织来评估非小细胞肺癌患者EGFR突变状态 ?

2016年08月12日

编译：Cherry

来源：肿瘤资讯

10%～15%的欧洲NSCLC患者和30%～40%的亚洲NSCLC患者存在EGFR突变。在晚期非小细胞肺癌中，精确并可获取的EGFR近突变检测对指导治疗非常重要。突变状态一般是根据组织标本或细胞标本明确的，但是不是所有的患者可获得有价值的和合适的标本。全球性的检测试验和过程。利用血浆的ctDNA行基因检测是在技术方面是具有挑战性的，在临床实践工作中保持其准确、恰当、可行是非常重要的。

研究方法

纳入标准：患者均为≥18岁（日本≥20岁）未经过全身治疗的组织确诊为局部晚期或转移性的非小细胞肺癌。既往未接受化疗，不合适行手术和放化疗或者手术术后辅助化疗/未辅助化疗疾病复发的患者。

血浆是在任何治疗开始前采集的。入组的患者都须有肿瘤组织和血浆样本来行EGFR突变检测。组织或细胞：病理学检查（WHO标准）后进行区域内EGFR突变检测。血浆：血浆标本运输到指定实验室行EGFR突变检测（欧洲：中心/区域专业实验室行血浆检测，日本：商业性实验室进行血浆和组织或细胞学检测）。

研究目的

主要终点：组织或细胞学EGFR突变状态和血浆EGFR突变的一致性；

次要终点：EGFR突变频率、EGFR突变状态与人口学或疾病状态关系、EGFR突变检测后的治疗策略（暂未报道）

研究结果

1.自2013年4月11日至2014年4月17日，1311患者纳入研究，符合方案研究人群有1288（欧洲997和日本291），不符合方案有23人。组织或细胞学可获得数据的有1184人（欧洲903 日本281），血浆样本可获得数据的有1263人（欧洲972；日本291）；组织或细胞学和血浆样本可获得数据的有1162人（欧洲881；日本281）。中位EGFR突变检测周期：欧洲11天（95%CI 14.0-17.3）；日本：8天（95% 8.2-14.2）；EGFR检测成功率在欧洲和日本都很高（欧洲98%，，日本<100%）

2.EGFR突变频率：组织/细胞EGFR总的突变率为16%，血浆标本为9%。研究的欧洲肺腺癌组织/细胞患者EGFR突变率为14%（99/712）,非腺癌标本为3%（6/180）；亚组分析：日本肺腺癌的组织/细胞标本EGFR突变率为40%（78/195）,非腺癌的为8%（6/77）; 这与既往报道的相一致。（表格2）

3.组织/细胞和血浆样本EGFR突变状态的检测一致性为89%（敏感性为46%，特异性为97%，阳性预测值为78%，阴性预测值为90%）。25例患者出现假阳性，其血浆EGFR突变为阳性而组织/细胞学EGFR突变为阴性，假阳性率为22%；假阴性率为10%。

表格1 纳入本研究1288名肺癌患者的基本临床特征

表格2 研究人群肿瘤组织/细胞和血浆中的EGFR突变率

表格3 肿瘤组织/细胞学和血浆标本检测EGFR状态的一致性

研究结论

该研究数据是来自临床真实世界的数据，观察性研究ASSESS提示当肿瘤组织无法获取时，血浆ctDNA是一种可行的，合适的评估晚期非小细胞肺癌EGFR突变状态的方法。但是为了确保所有患者的EGFR突变均可被检测出并能接受合适的治疗，进行组织/细胞和血浆标本的分子学特征分析时，成熟和敏感的检测方法非常重要的。

启示

血浆ctDNA检测EGFR突变可用于无法获取肿瘤组织的晚期非小细胞肺癌患者。而本研究出现假阳性的原因可能来自肿瘤组织/细胞样本不充分和/或低敏感度的DNA测序技术无法充分检测到突变；假阴性的出现可能是因为肿瘤的异质性或者检测方法的敏感性低或者缺乏检测检验。但是在真实世界中，不成熟的实验技术平台或者低敏感性检测方法，会影响到血浆ctDNA或者肿瘤组织/细胞的检测EGFR突变敏感性。将观察性ASSESS研究与在中心实验室行检测基因的临床试验相对比。IFUM试验的肿瘤/细胞和血浆EGFR突变检测的一致率为94%（敏感性为66%，特异性为100%，阳性预测值为99%，阴性预测值为94%）；FASTACT-2研究的敏感性为75%和阳性预测值为94%；EURTAC研究的敏感性为78%，这比ASSESS真实世界数据敏感性高；而ASSESS研究中欧洲内部国家和日本之间血浆ctDNA检测的敏感性波动在36-100%之间。这可能是因为国家之间检测的平台、检测方法敏感性和知识的差异。这启示着真实世界中血浆ctDNA检测EGFR突变的敏感性不高，因此肿瘤组织检测仍为目前明确EGFR突变类型的较好方法，但若有良好的DNA提取技术和敏感性得当的检测方法，当不能获取肿瘤组织样本时，血浆ctDNA检测是一个可行的替代性检测方法。

责任编辑：Lilith

参考文献： Reck M, Hagiwara K, Han B, et al. ctDNA Determination of EGFR Mutation Status in European and Japanese Patients with Advanced NSCLC: The ASSESS Study. Journal of Thoracic Oncology 2016.