编译： 黎扬斯filiancy
来源：肿瘤资讯
新一代EGFR TKI（奥希替尼osimertinib, AZD3759）及ALK TKI (色瑞替尼ceritinib, 艾乐替尼, brigatinib,lorlatinib)则有望克服血脑屏障，为肺癌CNS转移提供了新的治疗策略。
EGFR-TKI
EGFR突变NSCLC患者的总生存期19.3 月(EURTAC trial) 至35.5 月(WJTOG3405 trail)，远比野生型患者长，且血脑屏障的存在，多数化疗药物及一代TKI对颅内转移灶治疗效果不佳。既往报道提示吉非替尼及厄洛替尼的脑脊液/血浆浓度比分别为1.13%–2.77%，颅内浓度远远不足控制病灶。这是限制突变患者生存期的重要影响因素。CNS转移主要治疗方法有TKI、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRS）、手术、化疗、鞘内注射等。而新一代EGFR TKI（奥希替尼, AZD3759）及ALK TKI (色瑞替尼, 艾乐替尼,brigatinib,lorlatinib)旨在克服第一代TKI耐药的同时，在结构式进行改建，使其更容易穿透血脑屏障，为肺癌CNS转移提供了新的思路，以下重点介绍备受关注的6个新一代TKI（EGFR及ALK TKI）在CNS治疗的研究进展。
Osimertinib（AZD9291）
三代EGFR-TKI最受关注的无疑就是在2016 ASCO上大放异彩的Osimertinib（AZD9291）。
在临床前期肺癌脑膜转移动物模型上，AZD9291 在对颅内病灶的控制远远优于一代厄洛替尼及吉非替尼，并在一代TKI耐药后模型上能发挥作用，提示AZD9291在控制CNS转移的具有潜在的疗效。［1］
早在2015 ESMO大会报道， AURA and AURA 2 II期的Pooled分析中39%患者在入组时脑转移，应用Osimertinib的总人群ORR达到66%，中位PFS 9.7月，而其中脑转移患者的ORR则达到62%，中位PFS 8.0月，Osimertinib对CNS转移的疗效引起关注。
2016 ASCO台湾大学杨志新教授口头汇报BLOOM研究，Osimertinib在经治的EGFR突变的柔脑膜转移NSCLC患者中疗效是令人振奋。该研究纳入EGFR-TKI治疗耐药的并脑脊液细胞学确诊为脑膜转移NSCLC患者。给予Osimertinib 160 mg Qd治疗。截止2016年3月10日，入组21位患者（全是亚洲患者），15位患者还在接受治疗，其中7位患者治疗时间超过9个月。7例患者（33%）达到已确认的影像学好转; 9例患者（43%）达到已确认的颅内SD，另外有2例未确认的颅内SD；有2例患者退出研究。5例患者有确认的神经功能的提升。9位患者ddPCR方法检测CSF中EGFRm DNA拷贝数，其中6例患者有＞50%的降低，且维持到第9个治疗周期，其中2位患者DNA是达到了完全被清除。安全性方面，没有药物相关的AE导致药物中断或减量， 发生3度以上药物相关的AE分别是：1例患者（5%）腹泻，1例患者（5%）疲劳。提示奥希替尼在CNS转移中具有显著的疗效。而该项研究也将扩展到脑转移的患者，期待会有更多CNS转移患者获益，期待研究结果。
AZD3759
AZD3759 是第一个为有效透过血脑屏障治疗脑转移而设计的EGFR抑制剂，旨在克服EGFR突变的CNS转移，在前期的肺癌脑转移动物模型上，AZD3759也同样是看到了非常好的效果。［2］
2016 ASCO Myung-Ju Ahn教授口头汇报是AZD3759治疗脑实质转移（BM）和脑膜转移（LM）NSCLC的I期研究（Abastract NO. 9003），结果提示AZD3759是可耐受的，200mg bid剂量在CSF中的IC50浓度可以达到抑制靶病灶，颅内抗肿瘤效果可观。该研究纳入的脑转移患者是未经或经过TKI治疗，而脑膜转移患者是未经TKI治疗。结果提示：截止2016年2月19日，共29位患者入组，21位具有可测量脑转移，5位脑膜转移。17/29个患者进行过脑放疗。治疗最长持续时间为48周。在21位脑转移患者中，11位脑肿瘤缩小，其中3位有确认的PR，3位未确认的PR（见下图）。5位脑膜转移患者治疗1周，3/4个患者CSF中肿瘤细胞获得pEGFR抑制，4/5个患者 CSF肿瘤细胞数量降低＞50%。1位300 mg bid的LM患者CSF中肿瘤细胞消失，脑MRI显示CNS表现改善。3度以上药物相关AEs包括皮疹（2位，7%），腹泻（1位，3%），瘙痒（2位，7%）和粉刺（1位，3%）。提示AZD3759在CNS转移中获得显著疗效。
评论：
Osimertinibvs. AZD3759
两个药物均为三代EGFR-TKI，均为阿斯利康公司开发的药物，但Osimertinib似乎远优于AZD3759，在克服CNS转移的同时克服T790M耐药，且现在正在开展一线治疗的临床研究，而AZD3759在克服T790M耐药仍需更多证据；Osimertinib脑脊液中药物剂量远大于AZD3759，且对CNS转移的控制似乎更优于后者；"既生亮何生瑜"，同是一家医药公司开发的AZD3759有可能会在进一步研发过程中受到限制，甚至“夭折”。
ALK-TKI
近年来，口服ALK抑制剂现已成为NSCLC精准治疗的范例，一代ALK抑制剂克唑替尼，应用于ALK重排、ROS1重排、MET扩增和MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者。然而，克唑替尼一线在ALK重排患者中的PFS是10.2月-11.1月，约40%患者发生耐药时以CNS进展为主，表明克唑替尼对颅内病灶控制欠佳，并促使了第二、三代ALK抑制剂的发展与超越：艾乐替尼（ALK抑制剂）、色瑞替尼（ALK和ROS1抑制剂）为现已得到FDA批准的TKIs，而二代Brigatinib及三代lorlatinib也正处于临床研究阶段。ALK-TKI耐药机理则较复杂，L1196M突变是克唑替尼常见耐药基因，且二代TKI 艾乐替尼 及色瑞替尼可克服，然而二代TKI则会因G1202A突变的产生而发生耐药，lorlatinb则对G1202A显示较好的疗效。
Ceritinib( Ceritinib，LDK378)
Ceritinib在体外试验中的表现比克唑替尼更具潜力，在体内试验中可通过血脑屏障，且在克唑替尼耐药患者中仍具有临床疗效。
发表在2016年lancet oncology的I期临床研究（ASCEND-1）［3］，结果提示Ceritinib治疗接受过克唑替尼的ALK重排患者，可获得持续性的全身缓解及颅内病灶控制，一项确认性的2期临床试验正在进行中，评估Ceritinib在治疗脑或脑膜转移的ALK重排NSCLC患者中的疗效。83名未经ALK-抑制剂治疗的患者中，ORR达72%，163名已接受过ALK-抑制剂治疗的患者中， ORR为56%。未经ALK抑制剂治疗组的中位缓解持续时间为17个月，ALK抑制剂经治组为8.3个月。 未经ALK抑制剂治疗组的中位PFS为18.4个月 （95%CI：11∙1–NE），ALK抑制剂经治疗组为6.9个月（95%CI：5.6-8.7）。94名经回顾性明确为脑转移且做过至少一次基线MRI/CT评估的患者中，未经ALK治疗的患者19人，其中颅内病灶得到控制的患者15例（79%），ALK抑制剂经治疗患者75人，颅内病灶得到控制的患者49例（65%）。94名患者中有11名患者有可测量脑部病灶且未接受过脑部放疗，其中6名达到了颅内PR。Ceritinib在ALK重排患者，即使是一代TKI进展，仍能获得持续性的全身缓解及颅内病灶控制。
Ceritinib的获得性耐药机制，目前认为包括基因突变、致癌旁路及药代动力学逃逸等，这与克唑替尼和Alectinib获得性耐药机制较为相似。
Alectinib
Alectinib，CH5424602是一种新型口服、小分子、ATP竞争性的ALK酪氨酸激酶抑制剂，可透过血脑屏障，拥有极好的的CNS渗透性，能在脑脊液中达到高的药物浓度，在临床前期的实验中艾乐替尼对颅内病灶的控制，具有显著的疗效。其对ALK的抑制作用高于克唑替尼约5倍，且可抑制大多数临床上获得性克唑替尼耐药的ALK突变。
2016年JCO杂志上报道的II期临床研究结果，经一点TKI治疗的ALK重排患者应用Alectinib， ORR为50% (95% CI, 41%-59%)，中位缓解持续时间是11.2月（95%CI：9.6月-未到达）。备受关注的是Alectinib在CNS作用：在35例基线可测量的CNS转移灶患者中，CNS ORR为57% (95% CI, 39%-74%)，7例获得完全缓解，13例获得部分缓解，10例获疾病稳定，仅有3例是疾病进展（见下图）。在23例基线存在CNS转移灶（可测量或不可测量）且前期未经放疗的患者中，10例（43%）达到了CNS CR。在治疗的第12个月，33名患者（累积发生率：24.8%）发生CNS进展，43名患者（累积发生率：33.2%）发生非CNS进展，随着时间的推移，非CNS较CNS更早出现进展发生率的升高，然而死亡累计发生率升高速度显著低于其他事件。提示Alectinib在治疗存在ALK基因重排且对克唑替尼耐药的晚期非小细胞肺癌（包括存在脑转移）效果显著且耐受性良好，有望为该类患者的治疗提供更优的选择。
而在2016年ASCO J-ALEX研究（Alectinib对比克唑替尼在ALK阳性晚期NSCLC患者的头对头比较），结果提示：Alectinib组和克唑替尼组的ORR分别为91.6%和78.9%；中位PFS分别为未达到（95%CI：20.3-未达到）和10.2m（95%CI：8.2-12.0）（HR＝0.34；99.6826% CI：0.17-0.70）。已看到了Alectinib绝对的优势，据统计，Alectinib的PFS可能超过24.3m， Alectinib有潜力成为ALK阳性患者的标准一线治疗。
Brigatinib(AP26113)
Brigatinib对 ALK 重排和克唑替尼耐药突变均具有临床前活性。R. Rosell教授汇报的Ⅰ/Ⅱ期单臂开放标签的多中心研究(n=137)中［4］，既往接受克唑替尼治疗的、可评价的ALK阳性NSCLC患者(n=70)ORR为71%，中位无进展生存(PFS)期为13.4个月。基线脑转移患者中，53%(8/15)患者可测量的≥10mm脑转移灶获得颅内病灶的客观缓解;颅内疾病控制率为87%。在颅内缓解的患者(n=19)中，中位缓解持续时间为18.9个月。brigatinib治疗克唑替尼耐药的患者有一定的抗肿瘤活性;未接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者ORR为100%，包括患者基线有脑转移(可测量病灶的患者中颅内ORR为53%)。
2016 ASCO的II 期试验（ALTA），入组克唑替尼耐药且未接受其他ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC，Brigatinib分两个剂量组：90 mg qd（A组）或90 mg qd 7天后180 mg qd（B组）。222名患者入组（A/B组，n=112/n=110）：两组的ORR分别为46%和54%；中位PFS分别获得了8.8个月和11.1个月的，对比之前色瑞替尼（mPFS，6.9m）和艾乐替尼（mPFS，8.9m）用于克唑替尼耐药患者中的数据，Brigatinib似乎更优。值得期待的是，Brigatinib对比克唑替尼用于初治晚期ALK+NSCLC患者一线治疗的III期研究ALTA-1L已经启动。
Lorlatinib
以多靶点的ALK和ROS1抑制剂Lorlatinib为代表的第三代ALK抑制剂正处于临床研究阶段，相比现有的ALK抑制剂，其潜在的优势在于1、血脑屏障通透性更高，且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好，包括克唑替尼、Alectinib和色瑞替尼耐药的EML4-ALK突变类型（如G1202R突变）。2016年ASCO报道，lorlatinib对ALK＋脑转移的患者显示了很好的疗效（ORR为31%），在100mg qd剂量组时，进行血浆和脑脊液药物浓度对比，发现lorlatinib能够穿过血脑屏障，脑脊液药物浓度很高，CSF/血浆浓度比在61%-90%。剂量爬坡研究确定了lorlatinib 100mg qd可以耐受，Ⅱ期研究正在进行中，期待更令人兴奋的结果。
点评：
自2007年发现ALK重排靶点，到目前已经获批3个靶向药物，晚期ALK阳性NSCLC患者的OS可延长到4年多，研究进展速度惊人。一代药物耐药以后，已批准上市的二代色瑞替尼及艾乐替尼，及正在研发的Brigatinib及Lorlatinib都有超过50%的缓解率，且对中枢神经转移均较一代TKI有更好的控制率，尤其Lorlatinib对继发耐药靶点有一个更广泛的抑制，透过血脑屏障能力更强，带来更多的惊喜。惊喜的同时，在全程管理中也带来了更多新思考：不仅要关注靶向药的PFS，还要个体化治疗（综合考虑是否有CNS转移，药物费用及可及性等），合理安排TKI用药，最终的目的是让患者能有最大的生存获益。
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参考文献:
1、Nanjo S, Ebi H, Arai S et al. High efficacy of third generation EGFR inhibitor AZD9291 in a leptomeningeal carcinomatosis model with EGFR-mutant lung cancer cells. Oncotarget 2016;7:3847-56.
2、Zeng Q, Wang J, Cheng Z et al. Discovery and Evaluation of Clinical Candidate AZD3759, a Potent, Oral Active, Central Nervous System-Penetrant, Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry 2015;58:8200-8215.
3、Kim DW, Mehra R, Tan DS et al. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol 2016;17:452-63.
4、Rosell R, Gettinger SN, Bazhenova LA et al. 1330: Brigatinib efficacy and safety in patients (Pts) with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) in a phase 1/2 trial. J Thorac Oncol 2016;11:S114.
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