首页 > 文章详情

【JCO】程颖教授：吉非替尼联合培美曲塞治疗肺癌的JMIT研究

2016年08月11日

编译：王鑫

来源：肿瘤资讯

背景

从非选择人群到优势人群再到EGFR突变人群，与化疗对比，确立TKI一线治疗的地位，并写入指南。指南规范我们治疗，但指南与探索超越一线单药TKI疗效的方案努力并不矛盾。如何克服异质性，延缓TKI耐药的发生，化疗联合TKI是重要的研究方向。

基础研究表明，TKI抑制EGFR敏感突变细胞系PI3K/AKT的活性，培美曲塞诱导PI3K/AKT介导的细胞生长和存活，使细胞更加依赖EGFR途径，对TKI更加敏感，EGFR-TKI可能通过下调胸苷酸合成酶促进培美曲塞的细胞毒性。在不同的NSCLC细胞系中，培美曲塞与厄洛替尼有协同作用。临床方面，一线TKI进展后，患者因身体原因、个人意愿无法接受二线化疗，导致生存期缩短。JMIT研究是在一线TKI疗效确定的情况下，探索联合化疗是否进一步延长患者生存。

方法

纳入未化疗的EGFR突变晚期非鳞非小细胞肺癌，年龄≥18岁、ECOG评分0~1分，有可测量病灶患者。随机（按2:1）分入吉非替尼(250 mg/d)+培美曲塞(500 mg/m2 q3w)组(G+P)和吉非替尼(250 mg/d)单药组(G)。首要研究终点PFS，次要研究终点总生存期（OS）、至疾病进展时间（TTP）、客观有效率（ORR）、有效时间和安全性。对意向治疗人群进行研究终点分析和安全评估。

结果

1、自2012年2月至2013年8月间，纳入中国、日本、韩国和台湾35个中心195例患者，G+P组129例，吉非替尼单药组66例。 55%患者19外显子缺失，39%患者L858R点突变。

2、与吉非替尼单药比较，G+P组PFS明显延长4.9个月，从10.9个月延长至15.8个月（HR0.68，单侧P=0.014，双侧P=0.029）。常见EGFR突变19外显子缺失和L858R点突变一致性的PFS获益，见图1。G+P组较G单药组TTP从10.9个月明显延长至16.2个月（HR0.66，95% 置信区间,0.47 ~ 0.93）。G+P组有效时间在数值上有延长的趋势（11.3个月对比15.4个月，HR 0.74，95% 置信区间 0.50 ~1.08）。OS数据还不成熟。

图1：图A为整体人群PFS曲线，图B为19外显子缺失亚组PFS曲线，图C为L858R点突变亚组PFS曲线。

3、安全性

所有级别药物相关不良反应（TRAE），G+P组和G组分别为94%和92%，无差别。3~4级TRAE在G+P组明显增加（42%对比19%，P=.001）。最常见TRAE在G+P组为腹泻(44%)、AST升高(41%)、ALT升高（38%）、痤疮样皮疹 (38%)，G组腹泻(48%)、痤疮样皮疹(43%)、皮肤干燥(35%)。发生率≥5%的3~5级TRAE在G+P组为AST升高（6%）、ALT升高（16%）、乏力（6%）和中性粒细胞减少（5%），G组ALT升高（8%）。P+G组2例分别因肺炎和间质性肺病死亡。G+P组药物相关3~4级毒性更常见，但毒性可控。见图2。

图2：药物相关不良反应

结论

东亚EGFR突变晚期非鳞状非小细胞肺癌人群，吉非替尼联合培美曲塞较吉非替尼单药延长无进展生存期。这种联合为EGFR突变阳性患者提供治疗新选择，较目前临床标准治疗改善了临床结局。

启示

研究表明较吉非替尼单药，吉非替尼联合培美曲塞显著延长PFS，达到主要研究终点且毒性可控可接受，结果令人鼓舞。目前针对EGFR突变阳性人群，TKI单药效已经达到瓶颈，PFS10个月左右，OS在2年左右。TKI与化疗、抗血管生成药物联合成为该领域研究热点。目前临床数据也支持联合治疗，二期临床研究或meta分析，无论是同步、间插得治疗方案，PFS能稳当16个月左右，OS达到35~40个月，超过既往单药TKI报道数据。或许以后NEJ009、FASTCAT-3等三期研究数据公布，一线TKI联合化疗成为EGFR敏感突变患者新的治疗策略。

责任编辑：Lilith

参考文献

Ying Cheng.et.alRandomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. Published online. JCO August 9, 2016

领新版指南，先人一步>>

查看详情