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杨农教授：NSCLC化疗疗效预测标志物的研究进展

2015年02月12日

【本期专家】中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺/胃肠肿瘤内科主任医师杨农主任医师

杨农主任：肿瘤资讯的朋友们，大家好。我是中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺/胃肠肿瘤内科的杨农。今天和大家讨论NSCLC化疗疗效预测标志物的研究进展。

重点思考两个问题：

一、现阶段究竟有没有标志物可以预测NSCLC化疗的疗效？

二、在精准治疗的时代，传统化疗的个体化之路路在何方？

2013ASCO和2014 ESMO报道了3个著名的临床试验，分别以ERCC1，RRM1的表达水平，BRCA1和RAP80的表达水平，以及TS的表达水平作为分层因素，在晚期NSCLC进行个体化化疗探索。前两个已经被公认是完全阴性的结果。大会讨论失败的主要原因：1.是检测物的类型，方法及检测的阴阳性界质的确定。2.对照组方案的选定。3.其他生存因素的相互影响。

而第三个以TS的表达水平进行分组干预的临床研究，采用TS酶免疫组化的结果作为阴阳性判断依据，给研究带来争议。在这个研究当中，159例TS阴性的患者和156名TS阳性的患者分别随机化给予不超过6周期的力比泰顺铂或健择顺铂，主要终点为缓解率。这个研究给我们的提示是：TS的表达，作为化疗疗效的标志物有一定的苗头，但用免疫组化表达作为一个生物标志物来挑选病人还是不合适。因为TS免疫组化阴性的病人并不意味着TS不表达，肿瘤细胞DNA合成离不开TS酶，可能需要选择一种可以重复的方法来测定TS，也需要开展Ⅲ期临床试验进行验证。

接下来看看，非小细胞肺癌早期辅助化疗的疗效预测标志物研究又到了哪个阶段。2006年IALT回顾性的分析发现，ERCC1 高表达的NSCLC患者术后辅助化疗不获益。但是在2013年，一项对JBR10和CALGB9633的回顾性分析又认为，高ERCC1的患者又有辅助化疗获益的趋势。同时根据一项2013年的研究报道，ERCC1有4个蛋白亚型，其中只有202亚型与铂类化疗的预后有关系。目前我们常用的检测抗体以及16种商品化的抗体都不能完全区分ERCC1蛋白的4个亚型。有意思的是，对IALT研究中的589名患者标本采用不同的8F1抗体进行ERCC-1 IHC的重复检测，结果阴阳性判读存在较大差异。标志物的欠标准化影响似乎无处不在！

目前在早期领域有4个著名试验，分别是：TASTE，SWOG 0720，SCAT和ITACA。前2个研究是对个体化辅助化疗的可行性探索，而后2个研究才是真正意义上的随机对照研究。SCAT研究是根据BRCA1的mRNA水平来进行的Ⅲ期随机对照研究，以Ⅱ、Ⅲ期完全切除的非小细胞肺癌患者为对象，已完成500例入组。以多西他赛/顺铂为对照组，而研究组根据BRCA1的水平分为低，中，高表达三组，分别给予健择/顺铂，多西他赛顺铂，多西他赛单药的治疗，首要的终点为PFS。2013年的世界肺癌大会公布了毒性和依从性分析结果，尚可。ITACA研究根据ERCC1和TS的表达水平来进行个体化设计，计划入组700例Ⅱ、Ⅲ期的术后非小细胞肺癌病人，分为ERCC1和TS均高，ERCC高和TS低，ERCC低和TS高，ERCC和TS均低4个组，每组患者均设研究组和对照组。研究组分别给予多西他赛，培美曲塞，健择/顺铂和力比泰/顺铂，而对照组根据研究者选择，可以选择长春瑞滨/顺铂，多西他赛/顺铂，或吉西他滨/顺铂。化疗周期均为4个周期。主要终点为OS。期待SCAT和ITACA的生存分析。

非小细胞肺癌化疗的疗效预测标志物的研究历经回顾性分析，晚期前瞻性探索和早期前瞻性探索。大型临床研究中采用的标志物类型基本上都是经典标志物的免疫组化或mRNA形式。从标志物的发展趋势来看，已经从传统的免疫组化蛋白表达、mRNA，发展到基因启动子甲基化，单核糖酸多肽性，循环肿瘤细胞，循环内皮细胞甚至全基因组的分析。但所有标志物均止步于临床研究探索，尚不能指导临床实践。

回到开始提出的两个问题：

一、目前有没有标志物可以明确的预测非小细胞肺癌化疗疗效？答案是否定的。2015NCCN指南新版干脆去掉了对化疗疗效预测标志物的相关介绍。

二、未来研究的探索空间如何？以下4个方面值得关注：

1.标志物本身需要创新发展和更好的标准化。

2.需要兼顾其他预后预测因素，尤其是已明确的驱动基因的影响。

3.需要慎重选择研究组和对照组的化疗方案。

4.大数据时代，建立临床治疗信息数据库可以一定程度降低单个研究的累计成本及平衡偏倚。

探索肺癌化疗疗效的预测标志物是一条曲折而又充满争议的道路，然而，正是因为一直未被攻克，所以才吸引人不断加入！我的分享就到这里，谢谢大家，欢迎来我科参观指导。