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【JCO社论】癌症治疗：真正的精准医疗离我们还有多远？

2016年08月08日

编译：飞鸟

来源：肿瘤资讯

在过去的二十年中，许多癌症的关键分子靶标被鉴定出来并成为癌症治疗中的重要靶点。虽然迄今已成为药物靶点的分子靶标基本局限于少数种类癌症，科学家们依旧对分子靶标的鉴定充满希望，认为更多的分子靶标的发现与应用终有一天会为癌症的精准医疗带来突破性的进展。

即使憧憬无限，似乎在不久的未来，病人就可以根据自身的癌症分子图谱来订制个性化精准医疗，从而大大提高治愈率，但是对于如何到达这样的未来，社会和科学却似乎并没有为我们指出明路。即使高难度的登月计划，肯尼迪总统也能给出我们明确的时间计划表，然而癌症治疗中，我们何时才能“登月”，却无人能给出答案。

在癌症精准医疗的探索道路上，德州安德森癌症中心进行了关于“整合生物标志物的靶向治疗肺癌”的II期临床试验（简称BATTLE）。通过观测非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受治疗后8周内疾病控制率，该临床证明了通过重复病理组织切片了解生物标志物分子图谱来指导治疗用药可以提高治疗有效率。在此结果基础上，机构又进行了BATTLE-2试验，重点在于探索诱导基因EGFR和ALK没有发生突变的NSCLC患者中针对若干治疗靶点的潜在治疗效力。该试验设置了四个治疗臂，受试者中的20%-25%是KRAS突变的NSCLC晚期患者，也是该试验最主要意图探索的亚组数据。

BATTLE-2 一共入组了200名曾经接受过治疗的NSCLC晚期患者，患者被随机分至四个治疗臂：a. 埃罗替尼，b. 埃罗替尼联合AKT抑制剂MK-2206，c. MK-2206联合MEK抑制剂AZD6244，d. 索拉非尼。主要疗效指标为8周疾病控制率（DCR）。结果分析显示，四个治疗臂的平均DCR仅为48%，仅有对治疗的部分响应效果，无进展生存期（PFS）的中位值为约2个月。并且，多变量Cox模型表明没有任何一个评估的变量与PFS有相关性，仅有体能状态这一变量与总体存活率（OS）有相关性。

然而，研究亮点在于，KRAS突变的受试者的亚组分析显示在没有加入埃罗替尼的治疗臂中，PFS显著延长（P=0.04），提示了KRAS突变与埃罗替尼治疗存在相互作用。而在KRAS未突变的受试者亚组中，埃罗替尼治疗臂显示更好的OS（P=0.03）。这个结果提示了分析癌症患者的生物标志物分子图谱，对选择治疗药物具有指导意义。从结果中我们看到了精准医疗的一丝光亮。研究者也表示将根据这一生物标志物与治疗药物选择存在关联的提示指导后续的临床试验。

当我们质疑对于没有某个特定分子靶标的患者进行针对该分子靶标的治疗中是否明智时，我们不应忽视所讨论人群中确实得到的临床疗效。比如，使用EGFR及Her2抑制剂阿法替尼可在治疗晚期鳞状非小细胞癌中表现出色，无论该人群是否确实有这两个分子靶标的突变。

虽然BATTLE-2 临床试验并未达到主要疗效指标，其试验数据依然有价值。研究者们前瞻性地检测了基于重复的组织切片而发现的分子标记物与不同药物治疗效力的关系，值得称赞。正如一批先进思潮勇于探索，在经历了无数失败后，终于产生了一系列创新产品和公司，最终形成现今的硅谷，我们有理由认为，BATTLE-2这一类的试验正是癌症精准医疗探索的先驱之路。

在癌症实现精准医疗的道路上，我们所面临的最大挑战是我们无法认识到治疗潜在的巨大疗效。我们一直企图通过降低疗效标准面走捷径，然而，这种低阈值的标准反而阻止我们前瞻性地、严格地检验这些假说。确实，过早地用基于分子水平指导的治疗方法替代现有的已证明有一定疗效的治疗方法存在着风险。但是，我们也不能拘泥于已有观念，因为个别临床试验的结果而得出分子图谱指导的癌症治疗相较于现有标准化治疗没有进步的结论。研究者应当设定清晰的目标，作出前瞻性试验。我们应当不断挑战自己，才能一路前行。

BATTLE-2实验给了研究者们以希望。但前路依然漫漫，我们仍需以谦卑的态度上下而求索。虽然BATTLE-2实验已经足以为公众媒体提供宣传的噱头，让大家对癌症精准医疗的未来充满希望，但我们需要认识到，这仅仅是因为我们本身已降低了对癌症治疗疗效的预期值。同时，随着液体活检的分子检测范围的不断拓宽，可解决组织切片多次重复取材困难的问题，也为癌症精准医疗的未来发展提供了一个很好的工具。在未来，我们是否能应用精准医疗于癌症治疗中，将取决于前瞻性的终点明确的临床试验的设计与结果，让大家一起共同期待！

责任编辑：Lilith

参考文献：DOI: 10.1200/JCO.2016.68.8226