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中国好声音 | 吴小华、刘继红教授团队：PI3Kα抑制剂Risovalisib为PIK3CA突变卵巢透明细胞癌提供靶向新选择

11月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

卵巢透明细胞癌是上皮性卵巢癌中生物学特征独特的侵袭性亚型，晚期及复发患者预后显著差于高级别浆液性癌，铂类化疗失败后临床可选治疗方案十分有限。近日，由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授、中山大学肿瘤防治中心刘继红教授牵头开展的针对PIK3CA突变人群的中日多中心单臂II期研究于2026年11月10日在线发表于Lancet Oncology，结果显示选择性PI3Kα抑制剂risovalisib单药在经治患者中展现出明确的抗肿瘤活性与可控的安全性，为PIK3CA突变卵巢透明细胞癌提供新的治疗选择。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者。

后线治疗手段匮乏，PI3Kα通路激活为卵巢透明细胞癌核心驱动靶点

卵巢透明细胞癌在亚洲人群中占上皮性卵巢癌的比例可达30%，该亚型存在内在化疗抵抗特性，铂类化疗失败后，现有化疗或酪氨酸激酶抑制剂单药的客观缓解率普遍不足8%。从分子特征来看，卵巢透明细胞癌的突变谱与高级别浆液性癌存在明显差异：胚系BRCA突变发生率仅约2%，同源重组缺陷同样罕见，这一分子特征限制了PARP抑制剂的应用价值。此外，卵巢透明细胞癌叶酸受体α表达水平较低或缺失，也使得相关靶向药物的获益人群十分有限。

PI3K-AKT-mTOR（PAM）通路是调控细胞生长、存活与增殖的核心通路，其异常激活在多种肿瘤的发生发展中发挥作用。编码PI3Kα催化亚基p110α的PIK3CA基因在卵巢透明细胞癌中存在高频激活突变，突变比例约为30%~40%，且已被证实是该亚型的关键驱动因素。risovalisib是一种新型高选择性PI3Kα抑制剂，在I期首次人体试验中，40mg每日一次的给药方案在PIK3CA突变实体瘤患者中显示出初步抗肿瘤活性与可管理的安全性，由此确立为II期推荐剂量。

中日多中心单臂设计，聚焦经治PIK3CA热点突变人群评估疗效与安全性

本次公布的II期试验在中国27家中心与日本12家中心共同开展，入组人群为年龄≥18岁、ECOG评分0~1分的女性患者，需经病理确诊为复发或持续性卵巢、输卵管或腹膜透明细胞癌，具备至少1处符合实体瘤疗效评价标准1.1版的可测量病灶，且经中心实验室确认存在PIK3CA热点突变。患者既往需接受过标准一线含铂化疗，系统抗肿瘤治疗线数不超过3线。研究在日本设置了安全性导入期，采用mTPI-2设计评估risovalisib 40mg每日一次给药的耐受性，导入期未观察到剂量限制性毒性，后续入组患者均进入全球II期研究阶段。

入组患者接受risovalisib 40mg口服每日一次治疗，以21天为一个治疗周期，直至疾病进展、出现不可耐受毒性、患者或研究者决定停药或其他方案规定的停药原因。研究采用分层检验策略，主要终点为盲态独立评审委员会按实体瘤疗效评价标准1.1版评估的客观缓解率（ORR），先在PIK3CA 9号外显子突变人群中检验，若达到预设阈值则进一步在全部PIK3CA热点突变人群中检验，预设的疗效达标标准为ORR 95%置信区间下限高于8%。次要终点涵盖缓解时间、无进展生存期（PFS）、6个月PFS率、缓解持续时间、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、药代动力学特征与安全性。

单药抗肿瘤活性稳健，安全性特征与PI3Kα抑制剂类别一致

截止2024年7月31日，疗效分析集共纳入84例患者，经盲态独立评审委员会评估的确认ORR为35%（95%CI 25%~46%），95%置信区间下限高于预设的8%阈值，研究达到主要终点。各预设亚组的疗效与整体人群保持一致，无论中国或日本人群、基线转移灶数量、既往治疗线数，以及是否接受过贝伐珠单抗或PARP抑制剂治疗，均能观察到临床获益。其中PIK3CA 9号外显子突变人群ORR为34%（95%CI 20~51%），20号外显子突变人群为35%（95%CI 21~50%）。患者中位起效时间为1.5个月，起效迅速。

表1 疗效分析集中经盲态独立评审委员会评估的确认客观缓解率、最佳总体缓解、疾病控制率、至缓解时间及缓解持续时间

图1 疗效分析集的客观缓解率亚组分析结果（A）与肿瘤缓解瀑布图（B）

全组患者DCR达76%（95%CI 66~85），中位缓解持续时间为7.8个月（95%CI 5.1~未达到）；中位PFS为4.9个月（95%CI 3.9~6.0），6个月PFS率为38.1%。截至数据截止，OS数据尚未成熟，中位OS为14.4个月（95%CI 11.0~未达到）。

探索性事后分析显示，无铂间期（PFI）≥6个月的患者ORR更高；携带Glu545位点突变的患者在ORR、DCR与PFS方面均优于其他突变位点。全组共有51%的患者在停药后接受了后续抗肿瘤治疗，其中以化疗占比最高。

图2 疗效分析集的Kaplan-Meier生存曲线（A：PFS；B：OS）

安全性分析纳入全部93例接受至少一剂研究药物的患者，所有患者均出现至少一起治疗相关不良事件，发生率最高的依次为高血糖（89%）、皮疹（72%）、口腔黏膜炎（69%）、恶心（53%）与乏力（42%）。3级及以上治疗相关不良事件中，发生率最高的为皮疹（32%）、高血糖（30%）与体重下降（8%），未出现4级或5级的高血糖与皮疹事件。治疗相关严重不良事件发生率为39%，最常见的为皮疹（9%）、肺炎（6%）与食欲下降（4%）。68%的患者因治疗相关不良事件接受剂量下调，58%出现给药中断，16%的患者因治疗相关不良事件永久停药，首要停药原因为肺炎（8%），其次为皮疹（3%）；无患者因高血糖永久停药。研究未报告治疗相关死亡事件。

risovalisib填补卵巢透明细胞癌靶向单药数据空白，联合策略为后续核心探索方向

既往针对卵巢透明细胞癌后线治疗的单药研究普遍疗效有限，化疗、酪氨酸激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂单药均未取得理想的缓解率。本研究是首个报告选择性PI3Kα抑制剂单药在PIK3CA突变复发/持续性卵巢透明细胞癌人群中抗肿瘤活性与安全性的临床研究，35%的ORR为目前该疾病单药治疗中报道的最高水平之一。与其他PI3Kα抑制剂的相关研究数据相比，risovalisib展现出更优的缓解活性，这可能与其约20小时的较长血浆半衰期、可实现持续靶点覆盖有关，整体结果支持risovalisib作为该人群的新型无化疗治疗选择。

需要说明的是，本研究单臂试验设计难以与其他治疗方案进行直接对比，但考虑到卵巢透明细胞癌的罕见性与复发阶段标准治疗的缺失，该研究设计仍可有效评估药物的活性水平。此外，研究中皮疹整体发生率较高，但绝大多数皮疹可通过伴随用药或剂量调整得到管理，因皮疹永久停药的比例较低。部分探索性亚组分析的样本量偏小，相关结果仅为初步发现，需在前瞻性大样本研究中进一步验证。

整体而言，本项中日多中心II期研究证实，选择性PI3Kα抑制剂risovalisib单药在既往接受过1~3线系统治疗的PIK3CA突变复发/持续性卵巢透明细胞癌患者中达到预设主要终点，具备明确的抗肿瘤活性与可控的安全性，为该临床需求高度未满足的罕见肿瘤亚型提供了新的治疗可能。后续可进一步探索risovalisib与CDK4/6抑制剂、抗血管生成药物或免疫检查点抑制剂的联合方案，以期进一步提升患者的临床获益。

参考文献

Li J, Yonemori K, Niimi K, et al. Risovalisib for PIK3CA-mutated recurrent or persistent ovarian clear cell carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. Published online November 10, 2026. doi:10.1016/S1470-2045(26)00337-2

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Sicily