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I-SPY2.2研究指导早期乳腺癌精准降阶，PD-1/TIGIT双抗联合ADC为免疫阳性乳腺癌提供新辅助豁免放疗新选择

11月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前高危HER2阴性早期乳腺癌的新辅助治疗仍以化疗为核心基石，尽管联合免疫检查点抑制剂可进一步提升部分患者的病理完全缓解（pCR）率，但相关方案整体治疗毒性显著，且联合方案对于激素受体（HR）阳性、HER2低表达等亚型的获益程度有限，临床亟需基于生物标志物筛选的精准降阶治疗策略。近日，I-SPY2.2随机临床试验结果在线发表于JAMA Oncology，该研究评估了PD-1/TIGIT双特异性抗体rilvegostomig联合抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）用于高危早期乳腺癌初始新辅助治疗的疗效与安全性，证实免疫阳性亚型可获得较高pCR率，多数患者可实现化疗药物暴露减免。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者。

高危HER2阴性早期乳腺癌新辅助治疗毒性显著，免疫联合ADC具备协同增效的理论基础

当前免疫治疗与ADC已逐步重塑早期与转移性乳腺癌的治疗格局。对于高危II/III期HER2阴性早期乳腺癌，传统新辅助方案以紫杉类联合蒽环类化疗为核心，部分人群可联合免疫检查点抑制剂进一步提升疗效。然而，HR阳性/HER2（超）低表达的患者群体对免疫治疗的应答存在异质性，且标准化疗带来的骨髓抑制、神经毒性及蒽环类相关远期心脏毒性仍是制约患者长期生存的临床痛点。如何在保障疗效的前提下降低治疗毒性，是该领域未满足的临床需求。pCR是新辅助治疗的关键早期疗效终点，与患者长期生存获益直接相关，是探索新型方案的核心评估指标。

T-DXd是靶向HER2的ADC药物，通过可裂解连接子将抗HER2单抗与拓扑异构酶I抑制剂偶联，药物抗体比达8:1，可通过旁观者效应杀伤邻近肿瘤细胞，在HER2（超）低表达至HER2过表达的乳腺癌中均表现出抗肿瘤活性。目前T-DXd已获批用于既往接受过至少一种系统治疗的HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH阴性）及HER2超低表达不可切除或转移性乳腺癌患者，其在早期乳腺癌新辅助、辅助治疗场景中的应用价值也在逐步探索。Rilvegostomig是靶向PD-1与TIGIT的人源化双特异性抗体，可同时阻断两条免疫抑制通路，增强抗肿瘤免疫应答。T-DXd介导的肿瘤细胞杀伤可释放肿瘤抗原、启动免疫应答，与PD-1/TIGIT双重阻断存在协同增效的可能。基于此，I-SPY2.2平台试验启动了该联合方案用于高危早期乳腺癌新辅助治疗的疗效与安全性评估，并设置安全性导入期重点监测间质性肺病（ILD）风险。

图1 I-SPY2.2 研究配套机制实验：Rilvegostomig 联合 T-DXd 的体外抗肿瘤协同增效作用

I-SPY2.2采用三模块序贯适应性平台设计，按HR与免疫亚型分层评估RT-DXd新辅助疗效

I-SPY2.2研究为II期、多中心、适应性随机新辅助平台试验，在美国30家研究中心开展，纳入年龄≥18岁、临床分期II/III期的高危早期乳腺癌患者，要求肿瘤临床直径≥2.5cm或影像学直径≥2.0cm；仅HER2阴性（含低表达与超低表达）患者可进入RT-DXd组随机分组，MammaPrint评估为低危的HR阳性/HER2阴性患者不符合入组标准。入组患者按HR状态与反应预测亚型进行分层，试验采用序贯多分配随机设计，通过系列乳腺MRI动态监测功能肿瘤体积变化，以此动态调整治疗路径，早期应答不佳的患者可提前进入下一治疗模块。

患者初始按2:1比例随机进入试验组与对照组：试验组患者先接受模块A的RT-DXd方案，即最多4个3周周期的rilvegostomig 750mg静脉输注联合T-DXd 5.4mg/kg，再根据应答情况序贯进入模块B与模块C；对照组患者不接受模块A治疗，直接进入模块B与后续模块C。模块B为紫杉类为基础的方案（联合或不联合帕博利珠单抗），模块C为蒽环类联合环磷酰胺方案（联合或不联合帕博利珠单抗），具体方案由反应预测亚型决定。研究主要终点为pCR，采用残余肿瘤负荷标准进行评估，分别在模块A治疗结束后与全部治疗结束后进行评价；次要终点包括残余肿瘤负荷分级与5年生存结局。安全性方面设置强化监测，每6周行高分辨率胸部CT检查。

图2 I-SPY2.2研究设计

RT-DXd在免疫阳性亚型中pCR率达标且支持化疗降阶，整体安全性可控且ILD可通过监测管理

共105例患者接受RT-DXd模块A治疗并纳入疗效分析，按反应预测亚型分层后，免疫阳性人群的建模病理完全缓解率达到预设疗效阈值：HR阳性/免疫阳性亚型为57%（95% CI 35%-78%），高于40%阈值的后验概率为0.93；HR阴性/免疫阳性亚型为52%（95% CI 32%-71%），高于阈值的后验概率为0.88。免疫阴性人群获益有限，HR+/免疫阴性与HR阴性/免疫阴性亚型的建模pCR率仅为3%与8%。若以传统HR/HER2受体亚型进行分析，RT-DXd未达到模块A通过标准，HR+/HER2-与TNBC的A模块pCR率分别为16%与33%。

表1 不同亚型患者接受Rilvegostomig联合T-DXd模块A治疗后的pCR率

完成全部3个模块治疗后，免疫阳性亚组的整体病理完全缓解率与同期对照组相当：HR阳性/免疫阳性亚型为67%，对照组为65%；HR阴性/免疫阳性亚型为72%，对照组为70%，均未达到优于同期对照的预设疗效成功标准。但在获得病理完全缓解的免疫阳性患者中，62%仅通过模块A的RT-DXd治疗即达到终点，可豁免后续B/C模块；97%的患者全程未暴露于蒽环类化疗药物。针对HER2免疫组化1+/2+人群开展的敏感性分析显示，免疫阳性亚组中RT-DXd全程治疗策略的pCR率为74%，高于对照组的62%。免疫阴性人群全程治疗后pCR率低于对照组，未观察到获益趋势。目前研究的远期生存数据尚未成熟。

表2 RT-DXd全程治疗策略与同期对照方案的疗效对比

RT-DXd模块A治疗期间的不良事件以低级别为主，最常见的包括乏力、恶心、脱发与便秘，3级及以上不良事件发生率较低，无治疗相关5级事件。全部治疗模块结束后，3级及以上不良事件总发生率为38.1%，含1例5级脓毒症事件。与对照组相比，RT-DXd治疗策略的外周神经病变、中性粒细胞减少、贫血、皮疹及肌肉骨骼疼痛发生率更低，恶心与便秘发生率相对更高。ILD总发生率为13%，绝大多数事件发生在模块A治疗期间，整体以1~2级为主，仅出现1例3级事件。所有病例均顺利缓解且无复发，中位缓解时间为32.5天，其中5例≥2级患者接受了糖皮质激素治疗。8例患者在完成全部4周期RT-DXd治疗前出现ILD，按方案要求停用试验药物，待影像学缓解后可重启后续标准治疗。免疫相关不良反应整体程度较轻，肾上腺功能减退发生率较低。

免疫生物标志物可精准筛选获益人群实现治疗降阶，研究存在样本量有限与疗效归因不清的局限

I-SPY2.2研究结果提示，对于免疫阳性的HER2-高危早期乳腺癌患者，初始使用RT-DXd治疗可获得较高的pCR率，且不影响后续标准治疗的整体疗效，提示此类人群可通过更短程、低毒的方案实现同等治疗目标，减少化疗药物暴露带来的近期与远期毒性。与既往DESTINY-Breast11研究相比，本研究中ILD发生率更高，这一差异或与本研究采用的高频胸部CT、肺功能检查等强化监测策略有关。针对ILD更早的识别与干预也使得所有病例均顺利缓解，该监测模式可为后续同类研究的安全性管理提供参考。此外，仅采用传统HR与HER2受体分型无法识别获益人群，结合免疫特征的反应预测亚型可精准筛选出对联合方案敏感的患者，凸显了分子生物标志物在新辅助治疗决策中的指导价值。

值得强调的是，由于I-SPY2.2研究是亚型分层分析，各组样本量相对有限，可能对统计结果的稳定性产生一定影响。同时，RT-DXd联合方案的疗效无法明确区分rilvegostomig与T-DXd各自的贡献，尽管单药免疫治疗难以达到该水平的应答，但二者的协同增量效应仍需进一步验证。后续治疗模块中帕博利珠单抗的应用，也使得肾上腺功能减退等免疫相关不良事件的归因更为复杂，且本研究未观察到双免疫通路抑制带来的肾上腺功能减退发生率升高，与既往同类研究的结果存在差异。此外，健康相关生活质量数据仍在分析过程中，暂无法全面评估该方案对患者治疗期间生活质量与术后恢复时间的影响。作为II期信号探索性试验，上述问题均需通过更大样本的III期临床试验进一步解答，以明确RT-DXd联合方案的额外获益、单药T-DXd的疗效水平以及生活质量相关的临床价值。

总结

总体来看，I-SPY2.2试验证实rilvegostomig联合T-DXd新辅助治疗在免疫阳性高危早期乳腺癌中具有良好的抗肿瘤活性，且安全性整体可控，可为生物标志物筛选出的免疫敏感人群提供缩短疗程、降低化疗毒性的潜在治疗选择。后续有待开展更大规模的III期临床研究，进一步验证该方案的疗效与安全性，优化免疫敏感人群的筛选标准，并纳入生活质量与功能恢复等终点，为临床实践提供更充分的依据。

参考文献

1. SPY2 Trial Investigators and Advocates, O'Sullivan CC, Kalinsky KM, et al. Rilvegostomig Plus Trastuzumab-Deruxtecan for Early-Stage Breast Cancer: The I-SPY2.2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online October 22, 2026. doi:10.1001/jamaoncol.2026.4258
2. Ciara C. O'Sullivan, et al. 2026 ASCO LBA 514.

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Ethon