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早期肺癌患者，SBRT后需要给予免疫治疗吗？

11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于不可手术切除的1~2期非小细胞肺癌患者，SBRT是这部分患者的标准治疗，并具有较高的疾病控制率。临床前证据表明，放疗可通过增加抗原的产生与呈递，从而增强抗肿瘤免疫应答，并提高免疫治疗的效果。在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，KEYNOTE-001研究的第二次分析发现，既往接受过放疗的患者，接受帕博利珠单抗治疗具有更好的PFS和OS。一项II期随机对照临床研究发现，在SBRT基础上，联合免疫治疗提高了4年EFS率。因此，本研究旨在通过III期随机对照临床试验，以确认对于不可手术切除的1~2期非小细胞肺癌患者，在SBRT治疗基础上，联合帕博利珠单抗的疗效及安全性。

研究纳入年龄大于等于18周岁的不可切除的组织病理学或细胞病理学确认的1~2期非小细胞肺癌患者，PS评分0~2分，病灶贴近中央，包括累及气管、食管的患者不能入组。符合入组标准的患者按1:1的比例，随机分为SBRT或在此基础上联帕博利珠单抗治疗（200mg，每三周一次，上限不超过17周期），放疗总剂量为45~60Gy/3次，或48~50Gy/4次或50~55Gy/5次，研究基于分期、PS评分进行分层，主要研究终点为EFS。最终，放疗联合免疫组以及单纯放疗组分别入组227例和221例患者，鳞癌患者占比分别为36.6%和36.7%，IA1占比分别为8.4%和5.9%，IA2占比分别为29.5%和34.8%，IA3占比分别为31.7%和26.2%，Ib期占比分别为20.3%和22.2%，IIa期占比分别为8.4%和8.6%，IIb期占比分别为1.8%和2.3%。

在出现182例终点事件后，两组中位EFS分别为31.2个月和28.3个月，HR=0.92，P=0.29；亚组分析发现，I期和II期患者，HR分别为0.93和0.88，鳞癌和非鳞癌患者，HR分别为0.89和0.94。

在出现147例OS事件后，两组中位OS分别为54.7个月和未达到，HR=1.33，此时，两组数据成熟度分别为30.4%和24.4%。亚组分析未发现OS获益的潜在阳性人群。I期和II期患者OS的HR分别为1.34和1.55，鳞癌和非鳞癌患者OS的HR分别为1.17和1.48。出现147例事件后，中位至死亡或远处复发的时间分别为39.1个月和41.3个月，HR=1.02。

图1 两组的PFS及OS

两组任何级别治疗相关不良反应发生率分别为73.5%和50.0%，其中，3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为20.4%和3.7%，严重不良反应发生率分别为14.2%和2.3%，因不良反应而导致死亡的比例分别为9.7%和2.2%。

图2 两组3度及以上不良反应

因此，对于不可手术切除的早期NSCLC患者，在标准SBRT治疗的基础上，并未改善这部分患者的的EFS并导致了较高的治疗相关不良反应。基于获益风险比，KEYNOTE-867研究被提前终止，患者停止所有治疗。

研究解读：

这项研究用一个生动的例子说明：大力并不能总是出奇迹。联合强化治疗并不能总是能带来阳性结果。联合治疗可能带来疗效的提高，但同时还需要注意强化治疗所带来的安全性问题。因为不良反应，患者可能因为频繁治疗中断、治疗终止、给药延迟，甚至因为不良反应永久性终止给药，这些都可能导致疗效更差。此外，需要注意的是，在临床研究中，对于OS的定义是从随机开始，至患者出现全因死亡的时间，即患者因不良反应而导致的死亡同样需要纳入终点事件，若一项研究中，因为不良反应导致死亡事件明显增加，会缩短OS数据，因此，OS虽然是衡量疗效的“金标准”，同时也在一定程度上反应了不良事件的情况。本研究中，在SBRT治疗的基础上联合帕博利珠单抗，3度及以上不良反应的发生率较单纯SBRT明显升高，不良反应可能是影响疗效的重要因素。2025年ASCO年会上，阿替利珠单抗联合SBRT治疗不可手术切除的早期肺癌患者，同样获得阴性数据。这项III期随机对照研究中，免疫联合SBRT组和单纯SBRT组均入组200例患者，首次数据分析时出现76例PFS事件和41例OS事件。结果发现，联合免疫治疗未能给患者带获益，两组PFS和OS的HR值分别为1.85和1.76，2年PFS率分别为51.8%和68.6%，2年OS率分别为77.8%和81.5%；后续数据更新时，分别出现了94例和58例PFS及OS事件，PFS和OS的HR值分别为1.14和1.02。2年PFS率分别为62.7%和70.4%，2年OS率分别为81.2%和80.5%。

图3 阿替利珠单抗联合局部治疗

从安全性看，两组3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为11%和2%。

虽然在II期随机对照临床研究中，在SBRT治疗的基础上联合免疫治疗得到阳性结果，但是考虑到两项大型III期临床研究均是阴性结果，因此在最新的指南中，已经不常规推荐在SBRT治疗的基础上联合免疫治疗。

目前，对于不可手术的早期NSCLC患者，除了接受SBRT治疗往外，今年来还出现了新的局部治疗手段，如消融治疗。在局部消融治疗的基础上联合免疫治疗能否给患者带来获益，有待于进一步研究。

参考文献

Jabbour SK, Sótér S, Eaton M, et al. KEYNOTE-867: A Phase III, Randomized, Double-Blind Study of Stereotactic Body Radiotherapy With Pembrolizumab for Unresected Stage I or II Non-Small Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2026 Oct 28:JCO2600404. doi: 10.1200/JCO-26-00404. Epub ahead of print. PMID: 42950173.