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黄宇贤教授：双靶联合开启初治高肿瘤负荷 FL 去化疗新路径，泽布替尼联合方案疗效可观

11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）的一线治疗正逐步向“去化疗、深度缓解”方向转型。对于需系统性治疗的高肿瘤负荷FL患者，传统化疗免疫方案虽能控制病情，但毒性累积仍是临床实践中需要关注的问题。双特异性抗体与靶向药物的联合，凭借机制协同、低毒高效的优势，成为FL治疗的重要探索方向。莫妥珠单抗作为CD20×CD3双特异性抗体，可直接介导T细胞杀伤CD20阳性肿瘤细胞；泽布替尼作为高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，既能直接抑制肿瘤细胞增殖，也可调节T细胞功能。二者联合有望实现“T细胞介导杀伤+信号通路阻断”的双重协同效应。近期，多中心Ⅱ期MITHIC-FL2试验公布了泽布替尼联合莫妥珠单抗治疗初治高肿瘤负荷FL的初步结果，为初治FL患者提供了去化疗治疗的新选择^[1]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授对该研究首次结果进行深度解读，为初治高肿瘤负荷FL的临床治疗决策提供参考。

泽布替尼联合方案治疗初治高肿瘤负荷FL：双靶协同展现治疗潜力

MITHIC-FL2 是一项多中心 II 期临床试验，旨在评估莫妥珠单抗联合泽布替尼用于初治高肿瘤负荷 FL 的疗效与安全性。入组标准：年龄≥18 岁，ECOG 0~2 分，活检证实 CD20 阳性、1~3A 级 FL，Ann Arbor 2~4 期，符合 GELF 标准、需要系统治疗的患者。

给药方案：莫妥珠单抗皮下注射，第 1 周期采用剂量爬坡（D1 5mg、D8 45mg、D15 45mg）；后续每 21 天 1 周期，D1 固定 45mg。达到 CR 者最多治疗 8 周期，PR 患者最多治疗 17 周期。泽布替尼自 C1 D7 起始，320mg qd 或 160mg bid 口服，总疗程 12 个月。C1 每次输注莫妥珠单抗前预防性给予地塞米松、苯海拉明、对乙酰氨基酚；若 C1 发生 CRS，C2 继续预防，后续周期可酌情停用。研究主要终点为治疗结束时 CR 率；疗效评估采用 2014 卢加诺标准联合 LYRIC 标准，CRS 及神经系统不良事件依据 ASTCT 2019 标准分级。

2024 年 8 月至 2025 年 7 月，研究共入组 47 例患者，45 例接受至少 1 剂研究药物纳入安全性集。基线符合高肿瘤负荷 FL 特征：中位年龄 59 岁（33~79 岁），40% 患者伴≥7cm 大肿块，20% 为 3A 级 FL，18% FLIPI≥3 分，中位基线 SUVmax 11.8（5.6~33.6）。

数据截止至 2025 年 7 月 1 日，中位随访 3.8 个月。患者中位接受 6 周期莫妥珠单抗（1~10 周期）、泽布替尼中位治疗 4.2 个月（0.1~10.5 个月）。40 例仍在治疗；5 例提前停药，原因包括疾病进展 2 例、疾病稳定 1 例、不良事件 1 例、补充诊断为 DLBCL 1 例。

初步疗效显示，该双靶方案抗肿瘤活性良好。27 例疗效可评估患者中，最佳 ORR 85%（23/27），完全代谢缓解（CMR）率 74%（20/27）；SD 2 例、PD 2 例。中位疗效随访 5.1 个月，所有获得缓解的患者均未发生疾病进展。

安全性方面，联合方案不良事件谱与各单药已知特征一致，无新增安全信号，整体耐受性佳。45 例安全可评估患者中，发生率≥20% 的治疗相关不良事件（TEAEs）：注射部位反应（62%）、CRS（56%）、皮肤干燥（53%）、感染（29%）、乏力（27%）、皮疹（27%），以上均为 1~2 级；瘀斑 / 出血 15%，全部为 1 级。CRS 多出现于 C1 D1 给药后，84%（21/25）为 1 级，16%（4/25）为 2 级，无≥3 级 CRS。≥3 级不良事件少见：中性粒细胞减少 2 例（4%）、贫血 1 例（2%）、肝功能指标升高 1 例（2%）。

专家点评

黄宇贤

主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授点评：初治高肿瘤负荷 FL 的治疗目标，是快速控制肿瘤负荷、实现深度缓解，同时兼顾治疗安全性。传统化疗免疫方案虽可获得一定缓解，但部分患者难以耐受化疗相关毒性。莫妥珠单抗联合泽布替尼，整合双抗的 T 细胞杀伤效应与 BTK 抑制剂的通路抑制、免疫调节作用，是 FL 去化疗策略中极具价值的探索方向。MITHIC-FL2 试验的初步结果，为该联合方案提供了早期循证依据。

该研究最突出的亮点是可观的 CMR 率。74% 的 CMR 率、85% 的 ORR，在初治高肿瘤负荷 FL 人群中展现出优秀的抗肿瘤活性。CMR 是深度缓解的重要标志，也是实现长期无进展生存的重要基础；中位 5.1 个月随访中，所有缓解患者均未进展，提示该方案获得的缓解具备较好稳定性。

同时，方案的安全特征适配临床需求。绝大多数不良事件为 1~2 级，≥3 级事件发生率低，未观察到神经毒性、房颤等不良反应；CRS 以轻中度为主，无重度 CRS。良好的耐受性，有利于患者顺利完成全程治疗，避免毒性中断影响疗效。给药方式上，莫妥珠单抗皮下注射、泽布替尼口服，可门诊实施，显著提升治疗便捷度与患者依从性。

综上，MITHIC-FL2 研究初步证实，莫妥珠单抗联合泽布替尼用于初治高肿瘤负荷 FL，疗效确切、毒性可控，74% CMR 率、85% ORR 的数据，为这类患者提供全新的去化疗治疗选择。期待后续更长随访数据公布，进一步验证该方案的长期生存获益与安全性。

参考文献

[1]Lorenzo Falchi, Clare Grieve, Christina Miah, et al. Combined mosunetuzumab and zanubrutinib for the treatment of patients with newly diagnosed high-burden follicular lymphoma: First results of the multicenter phase 2 mithic-FL2 trial. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 463.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex