引言
高危骨髓增生异常肿瘤（MDS）患者因向急性髓系白血病（AML）转化风险高、总生存期短，始终是临床诊疗的重点与难点，传统治疗手段长期未获实质性突破 [1-2] 。随着分子分型逐渐应用于临床，异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）、TP53、RAS通路等关键驱动突变的预后与治疗价值逐步明确，高危MDS正向着“分子分型指导”的精准治疗转变。近期发表于《Leukemia》的IDIOME研究 [3] ，系统评估了艾伏尼布（IVO）单药在IDH1突变MDS不同疾病阶段中的疗效与安全性，尤其为较高危（HR）患者提供了新的临床证据。
本文特邀 上海交通大学附属第六人民医院 的常春康教授 结合高危MDS的治疗现状与IDIOME研究的最新数据，探讨IDH1突变人群的精准治疗方向。
全景纵览：高危MDS的诊疗困局与规范路径
MDS以一系或多系血细胞持续减少、髓系各阶段细胞发育异常和高风险向AML转化为特征 [1] 。我国MDS患者中国际预后评分系统修订版（IPSS-R）高危与极高危者分别占18.43%和17.56%，明显高于西方国家的12.37%和11.17%（P＜0.0001） [4] ；高危MDS患者自然病程短，中位总生存期（OS）不足2年， 25% AML转化时间中位数为 1.4年 [5] 。此外，MDS患者以老年人群为主，诊断时的中位年龄为77岁 [1] ，常合并基础疾病，难以耐受强化疗与异基因造血干细胞移植，未满足的临床需求十分突出。
（一）分型与分层：诊疗体系向分子驱动进阶
风险分层体系的持续演进，推动高危MDS诊疗从形态学驱动向分子驱动逐步升级：早期IPSS以原始细胞比例、细胞遗传学和血细胞减少程度为核心；IPSS-R细化了核型分级与血细胞减少程度 [1] 。随着分子驱动机制认知的深入，2022年提出的分子国际预后评分系统（IPSS-M）正式将TP53、IDH1/2、ASXL1、RUNX1等关键驱动突变纳入风险分层核心维度 [1] ；同年，第五版世界卫生组织（WHO）分型与国际共识分型（ICC）也将分子特征纳入疾病诊断条目，新增MDS-biTP53等亚型 [6-7] 。这些变化标志着MDS诊疗正式迈入分子分型时代。
目前已证实80%-90%的MDS患者存在体细胞基因突变，主要涉及表观遗传调控基因（DNMT3A、IDH1、IDH2等）、RNA剪接因子（SF3B1等）、信号转导基因（KRAS、NRAS等）与转录调控基因（RUNX1等） [1,8] ，为精准靶向治疗提供了作用靶点，精准识别驱动基因已成为突破高危MDS治疗困局的前提。
（二）诊疗现状：规范路径下尚存瓶颈
2026版《骨髓增生异常肿瘤诊断与治疗中国指南》明确了HR MDS的分层治疗原则，整体以延缓疾病进展、延长患者生存期甚至治愈为核心目标，结合患者年龄、体能状态、供体可及性与分子特征制定个体化方案（图1）：年龄≥75岁或体能不良患者，以支持治疗、去甲基化药物（HMA）、 IVO（仅适用于伴IDH1突变的患者）为核心 ；年龄＜75岁且体能良好的患者，有合适供体者优先行异基因造血干细胞移植，移植前可根据患者病情选择HMA、小剂量化疗等方案桥接；无合适供体者可采用HMA、小剂量化疗， 携带IDH1突变的患者可选择IVO单药或联合方案 ，复发难治（R/R）患者则推荐采用HMA联合维奈克拉（VEN）方案 [1] 。
图1.HR MDS的治疗路径 [1]
尽管诊疗路径逐步规范，HR MDS的治疗仍长期面临疗效瓶颈，ENHANCE研究（CD47抑制剂Magrolimab）、STIMULUS-MDS2研究（TIM-3抗体Sabatolimab）、PANTHER研究（NEDD8激活酶抑制剂Pevonedistat）等多项Ⅲ期临床研究接连失利，均未能在HMA基础上进一步提升生存获益 [2] 。VERONA Ⅲ期研究进一步印证了泛靶向联合的局限：HMA联合VEN方案虽可将复合完全缓解率从27.7%提升至48.8%，但并未转化为OS的显著差异（中位OS：22.18个月 vs 21.68个月，HR 0.91，P=0.38） [9] ，提示在未经分子学筛选的广泛人群中，缓解率的提高可能无法同步转化为生存获益。
在诸多预后不良的分子亚型中，IDH1突变凭借明确的致病机制与对应的靶向药物，率先实现了精准治疗的突破，IDIOME研究的公布进一步夯实了该亚型的循证基础。
靶向突围：IDH1突变高危MDS的精准治疗突破
（一）IDH1突变MDS：预后不良的独特亚型
IDH1突变约见于3%的MDS患者，近期被归入IDH-STAG2分子分型 [3] 。与IDH野生型相比，该亚型通常表现为 更高的骨髓原始细胞计数、更低的中性粒细胞计数、更高的输血需求，且更多分布于IPSS-M高危组，向AML转化的风险亦更高 [10-11] 。临床数据显示， IDH1突变与较差的OS相关，且是无白血病生存期（LFS）的唯一不利因素 [11] 。
（二）IDIOME研究：多队列验证IVO治疗价值
针对IDH1突变这一明确靶点，IVO作为首创IDH1抑制剂，率先在该亚型中开展了系统的临床探索。2026年发表于《Leukemia》的 IDIOME研究，是针对IDH1突变MDS的多中心、前瞻性Ⅱ期临床试验 ，系统评估了IVO单药的疗效与安全性，为其在IDH1突变MDS不同治疗阶段中的应用提供了重要证据 [3] 。
该研究共纳入48例IDH1突变MDS患者，中位年龄76.5岁，设置三个独立队列（图2）：队列A纳入22例阿扎胞苷（AZA）治疗失败的R/R HR MDS患者，接受IVO单药治疗；队列B纳入23例新诊断（ND）HR MDS患者，先行3周期IVO单药治疗，未达国际工作组（IWG）2006标准应答（包括CR，PR，疾病稳定伴血液学指标改善），则加用AZA；队列C纳入3例促红细胞生成素（ESA）治疗失败的低危（LR）MDS患者，接受IVO单药治疗 [3] 。
图2.IDIOME研究设计 [3]
后线挽救：AZA治疗失败后的潜在选择
按IPSS-R与IPSS-M划分，队列A的患者主要集中在高危和极高危组。 治疗3个月时的总体缓解率（ORR）为64%，最佳缓解率为64%（图3） ；14例缓解患者中，3例在治疗3个周期时、1例在6个周期时达到完全缓解（CR） [3] 。从疾病控制的持久性来看，队列A的中位DOR为4.8个月，中位OS为8.9个月（图4）；12个月OS率、12个月累积进展率及12个月累积转白率分别为18.2%、63.6%、45.5% [3] 。
初治突破：重塑ND HR患者的治疗格局
在ND HR MDS人群中，IVO单药展现出更优异的疗效。 治疗3个月时的ORR为78%，其中48%的患者实现CR（图3），最佳缓解率为78% [3] 。中位随访28.5个月时， 中位DOR及中位OS均未达到，12个月OS率高达91.3%（图4） [3] 。疾病进展方面，12个月累积进展率为18.2%，12个月累积转白率仅4.3% ；此外，5例患者在CR状态下桥接异基因造血干细胞移植，其中4例移植后超过2年仍存活并维持CR [3] 。
图3.队列A、B治疗3个月时的缓解率（左）和最佳缓解率（右） [3]
图4.队列A的生存曲线（左）和队列B的生存曲线（右） [3]
深度探索：疗效预测因素
研究同时对疗效预测因素进行了分析，发现队列B中，缓解患者的基线IDH1突变变异等位基因频率（VAF）更高、克隆比值（即IDH1突变的克隆性肿瘤细胞分数与最大克隆的克隆性肿瘤细胞分数之比）更高、基线分子IPSS更低；但在队列A中，基线临床特征、风险分层与IDH1克隆大小（VAF及克隆比值）均与临床缓解无关 [3] 。研究还观察到，2-HG动态变化、 IDH1突变VAF变化也均与临床缓解无明确相关性 （图5） [3] 。这或许提示， 分子清除并非IVO临床获益的唯一前提 ，疗效评价可能需要综合分析。
图5.治疗期间的IDH1突变VAF动态变化 [3]
安全性方面，研究未观察到药物相关死亡事件，3-4级药物相关不良事件主要为分化综合征（DS）和血细胞减少，DS主要出现在治疗早期，接受相应支持治疗后均缓解[3]。总体而言，IVO耐受性良好，与既往研究的安全性特征一致。
多靶并进：高危MDS分子靶向的未来方向
IDIOME研究为IDH1突变MDS打开了精准治疗的大门，而整个高危MDS领域，更多分子亚型的靶向探索也在同步推进。
围绕IDH1突变MDS的探索仍在持续。如国际多中心Ⅲ期PyramIDH研究，头对头对比IVO单药与AZA单药在IDH1突变ND MDS患者（包括IPSS-M HR及LR患者）中的疗效与安全性，主要终点分析预计2027年完成，其数据将为IVO的一线定位提供更高级别的循证依据 [12-13] 。联合治疗方面，IVO联合VEN+AZA的方案已在Ⅰb/Ⅱ期研究中展现出100%的复合完全缓解（CRc）率与82%的3年OS率，通过双通路协同进一步提升HR MDS患者的缓解深度和长期生存获益 [14] 。
其他分子突变亚型的靶向研发也取得了初步进展。TP53突变MDS作为预后最差的亚型之一，既往围绕Eprenetapopt等药物开展的研究，虽在部分人群中观察到缓解信号，但未完全转化为生存获益 [2] ；新型p53靶向药物Rezatapopt（一种p53 Y220C突变的小分子稳定剂和再激活剂），正在一项Ⅰb期临床试验中探索其联合AZA用于TP53 Y220C突变患者的治疗效果 [15] 。RAS通路相关基因（NRAS、KRAS等）突变与去甲基化治疗应答不佳、向AML转化风险升高相关，针对该通路突变的探索集中于MEK抑制剂及其与BCL-2抑制剂的联合 [16-17] 。针对SF3B1突变MDS患者，一种有前景的靶向药物H3B-8800，正在MDS、慢性粒单核细胞白血病或AML患者的Ⅰ期试验中进行测试 [15] 。此外，XPO1抑制剂塞利尼索联合HMA等新兴靶点的早期研究均显示出一定临床活性，持续拓展高危MDS的可靶向范围 [18-19] 。
高危MDS精准治疗的下一阶段，不仅需要寻找更多靶点，还应将突变谱整合到临床决策中，在诊断阶段通过二代测序识别可靶向突变，在治疗阶段结合分子特征制定个体化方案，优化治疗组合与序贯策略，逐步完善不同人群的个体化诊疗路径 [15] 。
结语
高危MDS预后差、治疗手段有限，十余年间新药研发屡遭挫折，VEN+HMA亦未见明显突破 [2,5,9] 。近年来，随着预后分层体系、疾病分型从形态学走向分子学，IDH1突变MDS等可靶向亚型逐步受到重视 [1,6-7] ； IDIOME研究中两个HR队列的缓解与生存数据，为IVO在不同治疗时机下的应用提供了较为成熟的证据，符合指南对于HR MDS提高缓解、延长生存、降低转白风险的治疗目标 [3] 。未来，TP53突变、RAS通路突变及其他分子亚型的持续探索，将进一步推动高危MDS从经验治疗走向分子分型指导下的精准靶向治疗。
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审批号： M-TIBSO-CN-202610-00008
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参考文献：
[1].中华医学会血液学分会. 骨髓增生异常肿瘤诊断与治疗中国指南 (2026 年版)[J]. 中华血液学杂志，2026, 47 (2): 105-116.
[2].Stahl M, et al. Blood 2026 Feb 19;147(8):811-820.
[3].Sébert M, et al. Leukemia, 2026 Aug 25.
[4].Jiang Y, et al. Cancers (Basel). 2021 Jan 27;13(3):481.
[5].中国临床肿瘤学会(CSCO). 恶性血液病诊疗指南2026.
[6].Arber DA, et al. Blood. 2022;140(11):1200-1228.
[7].Khoury JD, et al. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719.
[8].Bernard E , et al. Blood. 2024;144:1617-1632.
[9].GarciaManero, et al. 2025 SOHO MDS-1497.
[10].Komrokji R, et al. 2025 ASH Poster 3851.
[11].Patnaik MM, et al. Leukemia, 2012, 26 (1): 101-105.
[12].Santini V, et al. 2025 ASCO TPS6584.
[13].https://clinicaltrials.gov/study/NCT06465953
[14].Marvin-Peek J, et al. 2024 ASH, Abstract 219.
[15].Ye Y, et al. Bone Marrow Transplant. 2026;61(5):521-528.
[16].Park HS, et al. Acta Haematol. 2021;144(6):649-659.
[17].Alawieh D, et al. Blood Cancer J. 2024;14(1):66.
[18].Taylor J, et al. Lancet Haematol. 2020;7(8):e566-e574.
[19].Ma L, et al. 2025 ASH. Abstract 5637.
常春康 教授
上海交通大学附属第六人民医院主任医师，博士生导师
上海市第六人民医院血液科主任，上海血研所副所长
中国老年血液学会副会长
中国抗癌协会（CACA）MDS/MPN学组副组长
上海血液学会副主任委员, 红细胞学组组长
CACA上海抗癌协会理事
上海血液肿瘤副主任委员
上海市医学领军人才
中华血液杂志编委
中国实验血液学杂志编委
在国内外核心期刊发表论文300余篇，其中包括Nature communication、Blood、Pnas、Hematologica、BJH等SCI论文100余篇
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苏公网安备32059002004080号
