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「MCLub读书会」第三季：以案析理・全程思辨，解码BTK抑制剂时代MCL全程诊疗新范式

11月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言

套细胞淋巴瘤（MCL）是一类兼具惰性生物学特征与侵袭性临床进程的B细胞非霍奇金淋巴瘤，疾病异质性较高，不同患者的病程进展速度与治疗应答水平差异显著。在临床实践中，MCL全程管理链条长、决策节点多，覆盖初诊风险分层、诱导巩固治疗、维持停药时机与复发后线序贯等核心环节，每一步选择都直接影响患者的生存获益。近年来，以BTK抑制剂为代表的新型靶向药物持续积累循证证据，逐步从后线向一线推进，BCL-2抑制剂、双抗、CAR-T细胞疗法等多机制新药也不断丰富治疗选择，推动MCL诊疗从既往固定的流程化方案，逐步转向基于分子特征与缓解深度的精细化分层与个体化决策，也对临床全程管理能力提出了更高要求。

「MCLub读书会」第三季以“以案析理・全程思辨”为主题，以一例贯穿初诊至复发的虚拟MCL病例为载体，围绕初诊抉择、巩固治疗、维持之道、复发突围四个篇章展开系统研讨，特邀四川大学华西医院邹立群教授、重庆大学附属肿瘤医院南映瑜教授共同担任主持，哈尔滨血液病肿瘤研究所赵东陆教授、四川大学华西医院蒋明教授、中南大学湘雅医院姜志平教授、昆明医科大学第一附属医院黎承平教授参与讨论，结合病例各阶段的临床情景与最新循证证据各抒己见。【肿瘤资讯】特此整理本季学术精华，以飨读者。

要点精粹

初诊分层

Ki-67高增殖与TP53突变均是高危预后标志物，BTK抑制剂早期介入可显著提升缓解深度。

巩固权衡

BTK抑制剂时代诱导缓解深度显著提升，ASCT的增量获益有所收窄。

维持决策

BTK抑制剂单药维持可有效延长患者无进展生存，微小残留病（MRD）驱动的个体化停药策略仍待标准化落地。

复发突围

减量停药等非耐药性复发患者可尝试BTK抑制剂再挑战；BCL-2抑制剂、双抗、CAR-T细胞疗法等方案持续丰富后线治疗选择。

初诊破局

高危分层重塑一线治疗格局

病例回溯：

初治患者免疫化疗应答不佳，BTK抑制剂早期介入扭转战局

患者为59岁男性，2020年10月因颈部淋巴结肿大、乏力就诊，确诊为经典MCL，Ki-67达70%，伴17p（-）及TP53基因突变，MIPI评分5分。

初始方案选择R-CHOP/R-DHAP交替治疗，两个周期后影像学评估示颈部淋巴结及脾脏无明显回缩、腹部淋巴结稳定，缓解未达预期；加用泽布替尼160mg每日两次治疗，四个周期后CT评估达部分缓解（PR），六个周期后达完全代谢缓解（CMR）。

赵东陆教授：Ki-67与TP53双高危，如何指引一线治疗方向

Ki-67高于30%即被视为高危因素，2020年指南尚无针对性推荐，仍以强化免疫化疗±自体造血干细胞移植（ASCT）为主。17p（-）或TP53突变患者预后欠佳，2026年指南在临床研究之外新增BOVen方案（泽布替尼联合维奈克拉、奥妥珠单抗），研究数据显示，该三联方案可显著改善TP53突变患者生存预后。泽布替尼联合索托克拉、再联合CD20单抗等多药联合的临床研究正在进行，高危患者可关注新型多药联合方案。

蒋明教授：一线治疗加用BTK抑制剂的循证依据与临床价值

2020年指南对MCL的分层相对有限，彼时BTK抑制剂单药在复发难治（R/R）场景已取得非常好的疗效，本例两个周期后缓解未达预期，此时加入BTK抑制剂符合临床逻辑且具有前瞻性。

在当前背景下，TRIANGLE等研究已证实一线加入BTK抑制剂可改善患者生存，含BTK抑制剂方案成为一线重要选择。此外，近年来减化疗方向逐渐明确，老年患者已有相关证据支持，CHESS、WINDOW系列等小样本研究提示，BTK抑制剂加持下可减少化疗暴露，年轻患者领域亦在探索。

赵东陆教授、蒋明教授：无化疗方案能否跻身一线优选

在TRIANGLE研究及ECHO研究的支持下，BTK抑制剂联合免疫化疗已成为一线优选方案，一线治疗格局随之改变。对于高龄、不能耐受化疗者，无化疗方案成为优先选择；高危TP53患者仍需BOVen类方案提高长期生存，难治性多形性/母细胞型患者可在BOVen基础上联合免疫调节剂等药物。老年患者去化疗证据相对充分，年轻患者能否完全去化疗仍需更长时间随访与更多研究验证。

赵东陆教授、蒋明教授分享

巩固思辨

深度缓解下ASCT地位再权衡

病例回溯：

诱导达深度缓解，ASCT巩固后MRD持续阴性

患者60岁，2020年10月确诊MCL，泽布替尼联合R-CHOP/R-DHAP交替方案诱导6个周期后达CMR；

返院后经科内MDT讨论，选择ASCT，回输后造血重建顺利；

移植后3个月进行疗效评估，PET-CT提示持续CMR，骨髓流式MRD检测（灵敏度10⁻⁴）阴性。

姜志平教授：诱导达CMR且MRD阴性，ASCT是否仍为必选项

TRIANGLE研究结果显示，无论是否联合ASCT，一线含BTK抑制剂的方案均优于传统免疫化疗联合ASCT；EA4151研究显示，诱导后MRD未检出的患者接受移植未带来额外生存获益。因此，在深度缓解背景下，ASCT的增量获益明显缩小，部分患者可考虑豁免移植，但豁免人群的精准界定仍需更多研究。

赵东陆教授：诱导缓解不足，优先移植还是先加深缓解赵东陆

年轻患者一线未达完全缓解（CR）或未达MRD阴性者，可考虑行ASCT，此类患者依然可从移植中获得生存收益。移植前仅达PR者OS较CR者明显缩短，建议移植前先争取深度缓解。移植后MRD阳性需进一步治疗；至于移植前加深缓解与移植后干预两种治疗路径的优劣，目前尚无头对头研究。此外，TP53突变、多形性/母细胞型等高危患者移植获益有限，可考虑接受新药或BOVen等多药联合方案进行治疗。

姜志平教授、赵东陆教授：移植适应证再界定——哪些人群可考虑豁免ASCT

对于年轻、体能好、无禁忌证、追求深度缓解的患者，ASCT仍是一线标准巩固手段，可进一步延长PFS；诱导后仅达PR或MRD阳性的患者同样可从移植中获益。至于诱导后CMR合并MRD阴性、中低危的患者，则可考虑或豁免移植，高龄、合并症多、及移植风险高的患者，同样不推荐接受ASCT。

结合目前的循证证据，TP53高危人群是否应接受ASCT仍存在争议。FIL研究显示，TP53异常的患者在移植后EFS得到了显著改善，但OS无显著获益、同时不良反应风险增加；BOVen等研究为此类患者提供了无移植路径，但仍需长期头对头研究对两种治疗路径进行对比验证。

在临床实践中，uMRD6的患者可考虑豁免移植；中低危患者在接受以BTK抑制剂为基础的诱导及巩固维持治疗、达到深度缓解后，在不进行移植的情况下可实现同等获益；对于高危患者，移植无法改善生存预后，仍需探索新的有效的治疗方案。

姜志平教授、赵东陆教授分享

维持之道

方案与治疗时长的个体化抉择

病例回溯：

移植后单药维持一年，探讨停药可行性

患者为60岁男性MCL患者，已行ASCT，移植后将近100天，PET-CT评估为CR；后续接受泽布替尼单药维持治疗已一年，希望了解能否停药或减量。

黎承平教授：BTK抑制剂单药与利妥昔单抗，维持方案如何个体化选择

MCL兼具惰性与侵袭性特征，维持治疗对患者而言非常重要；LyMa研究确立了利妥昔单抗在维持治疗中的地位，然而，荷兰真实世界数据显示，在接受强化治疗联合ASCT的患者人群中，利妥昔单抗维持治疗获益相对有限。此外，研究数据证实，BTK抑制剂维持同样可为患者提供显著获益。

对比两种维持治疗方案，利妥昔单抗需每两个月一次静脉输注，输注反应、时长与依从性是现实难点，临床倾向于“能口服就不要静脉”；与一代BTK抑制剂相比，泽布替尼脱靶效应更低，出血、房颤、感染发生率均有所下降。在临床实践中，依据患者情况个体化选择维持方案才是上策。

黎承平教授、蒋明教授：固定疗程还是持续用药——BTK抑制剂维持时长的循证依据

在固定周期维持治疗方面，TRIANGLE研究采用两年BTK抑制剂维持，停药后仍有相当比例患者维持稳定；BOVen研究以24周期为节点，三药治疗24周期后达uMRD6（10⁻⁶灵敏度下MRD阴性）的患者可考虑停药，且多数患者成功维持缓解。

持续治疗方面，MANGROVE研究中，泽布替尼联合利妥昔单抗6周期后再以泽布替尼持续至进展，优于单纯6周期BR方案；SHINE、ECHO、MANGROVE等研究多为口服至进展。

本例减量服用一年、疗程未达2年的节点，且仅达uMRD5，在未出现疾病进展的情况下，通常建议坚持疗程，并结合MRD、影像、ctDNA动态监测综合评判。

蒋明教授：MRD动态监测，能否成为停药决策的可靠依据

MRD动态监测是未来的发展趋势，可较影像学提前数月发现问题，但指南中尚未将其作为常规推荐。在当前临床实践中，MRD检测缺乏统一标准、检测方法不一，且监测频率、阳性后是否干预、假阴性等问题仍未解决。

黎承平教授、蒋明教授分享

复发突围

多线序贯的后线治疗智慧

病例回溯：

停药复发再挑战有效，再次进展后换用BCL-2抑制剂获CR

患者2020年确诊后，接受BTK抑制剂联合R-CHOP/R-DHAP交替诱导，后行ASCT，序贯泽布替尼单药维持近两年，于2023年1月自行停药。

停药后复查发现腹膜后肿大淋巴结、脾脏增大，确诊为MCL复发。

2023年4-10月，选择BR方案联合泽布替尼治疗，4个周期后达CR；此后泽布替尼单药维持至2026年2月，持续CR。

2026年3月复查再次出现疾病进展；换用新一代BCL-2抑制剂索托克拉，6个周期后达CR。

姜志平教授、黎承平教授：减量停药后复发，BTK抑制剂再挑战的逻辑与获益人群

本例为维持期间自行减量停药、停药后2个月复发，属于药物暴露不足，短期产生新克隆的可能性小，更多是敏感性缺失而非耐药。BGB-3111-206研究显示，泽布替尼单药治疗R/R MCL，CR率达70%以上、中位PFS超过33个月；美国真实世界研究显示，BTK抑制剂经治患者再用泽布替尼仍可获益。此外，对于既往曾接受化疗的患者，再次选择化疗药物时需考虑交叉耐药的问题；相较于R-CHOP方案，BR方案获益更高，且不良事件发生率更低。

BTK抑制剂再挑战的获益人群主要为非治疗中进展的患者，指南不要求此类患者常规耐药检测。不过，在临床实践中，减量停药后再服药存在耐药与疗效降低风险，疾病进展时建议考虑行耐药基因检测，保障后续治疗的有效性。

姜志平教授：BTK抑制剂经治后进展，BCL-2抑制剂的差异化价值

本例患者再次复发后未行BTK耐药相关突变检测，无法明确是否存在C481S、PLCG2等突变；BCL-2抑制剂作用于内源性凋亡通路，与BTK为独立通路，机制上不依赖BTK蛋白结合。索托克拉为高选择性BCL-2抑制剂，通过硫-π、疏水作用及氢键加强，抑制效果约为维奈克拉的14倍，半衰期更短、无药物蓄积，单药已获批用于R/R MCL治疗。

BGB-11417-201研究显示，BTK经治的MCL患者接受索托克拉单药治疗后，中位PFS达6.5个月、中位OS未达到，在此类难治患者中取得了优异的疗效数据。此外，体内外研究显示，BTK耐药情况下加用BCL-2抑制剂有助于清除耐药克隆。对于BTK抑制剂治疗后复发的MCL患者，可考虑接受索托克拉治疗。

黎承平教授：多线治疗失败后，还有哪些可及后线选择

对于多线复发的患者，应先行耐药基因检测，检出C481S等突变时可考虑非共价BTK抑制剂治疗。格菲妥单抗、莫妥珠单抗等双抗药物也是可行的治疗选择。对于既往曾接受ASCT的患者，再次移植意义不大，CAR-T细胞治疗可能带来再次缓解的机会。

姜志平教授、黎承平教授分享

总结与展望

迈向精准分层的个体化全程管理新时代

邹立群教授：

以病例为鉴，梳理全程诊疗核心脉络

本季MCLub读书会以病例为鉴，系统梳理了MCL整体诊疗规范与现存问题，未来临床实践应更注重精准分层与个体化治疗。初诊决策层面，BTK抑制剂加持下MIPI的价值受到挑战，TP53、母细胞型/多形性等分子标志物愈发受到关注；巩固与维持阶段，EA4151研究显示MRD阴性患者移植与否3年OS无明显差别，TRIANGLE研究显示在BTK抑制剂维持的条件下，MRD阴性患者移植与否EFS差距仅2%，移植的传统地位受到挑战；目前指南推荐利妥昔单抗联合BTK抑制剂的维持方案，BTK抑制剂单药维持仍需更多循证数据支持。复发管理方面，无C481S突变的减量停药后复发患者，BTK抑制剂再挑战可取得良好结局；治疗中出现进展的患者可选择索托克拉等BCL-2抑制剂或非共价BTK抑制剂；双抗、CAR-T细胞疗法等新型治疗方案在R/R MCL中也已积累相应循证数据。

南映瑜教授：平衡循证与个体，优化每一步诊疗决策

临床最大的感受是，MCL治疗正从“按指南走”走向“看患者定”，每个决策都需要找到关键平衡点。初诊没有最佳方案，只有最适方案。对于新诊断患者，临床应结合TP53状态与Ki-67水平综合考量；双高危患者一线引入BTK抑制剂有循证支持，MANGROVE、BOVen等研究也为临床提供了多元化治疗选择。巩固与维持的核心在于在做与不做之间找到平衡。EA4151研究显示MRD阴性患者移植与非移植策略3年OS无显著差异；TRIANGLE研究显示加用BTK抑制剂后，移植与否患者PFS无显著差异，且加用BTK抑制剂的整体获益更突出。复发管理层面，每一次复发都不是治疗终点；减量停药后复发、无C481突变的患者属于药物暴露不足而非耐药；出现疾病进展时，可选用作用机制不同的新药进行治疗。

排版编辑：Olivia

责任编辑：Cynthia

11月10日

李蒙

曲阳恒州医院/曲阳肿瘤医院 | 肿瘤科

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