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李文瑜教授：双靶联合方案为 R/R MCL 提供新选择，索托克拉联合泽布替尼实现高比例深度缓解

11月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤兼具侵袭性与惰性的双重疾病特征，反复复发是临床治疗的核心难点。复发难治套细胞淋巴瘤患者的肿瘤细胞耐药性突出，传统方案疗效有限，不少靶向联合方案还存在耐受性短板，很难帮助患者获得长期高质量生存。新一代靶向药物的出现，为这部分难治人群的治疗突破带来了新契机。索托克拉作为新一代 BCL-2 抑制剂，靶点选择性更高、抗肿瘤活性更强，同时具备半衰期短、无药物蓄积的特点，从机制层面减少长期用药带来的毒性隐患；泽布替尼是高选择性 BTK 抑制剂，在复发难治套细胞淋巴瘤中已经积累了充分的疗效与安全性证据，两类药物联用能够形成协同增效效应，为临床诊疗开辟全新思路。正在开展的 BGB-11417-101 研究（NCT04277637）公布了索托克拉联合泽布替尼治疗复发难治套细胞淋巴瘤的最新数据，为该人群的临床决策增添重要循证依据，肿瘤资讯特邀广东省人民医院李文瑜教授对该项研究进行深度解读

索托克拉联合泽布替尼治疗R/R MCL：双靶协同实现深度持久缓解

BGB-11417-101 是一项正在推进的 Ⅰ/Ⅱ 期临床研究，旨在评估索托克拉联合泽布替尼用于复发难治套细胞淋巴瘤的安全性、耐受性与抗肿瘤活性，确定最大耐受剂量以及 Ⅱ 期推荐剂量。研究纳入经病理确诊、至少接受过一线治疗的复发难治套细胞淋巴瘤患者，给药方案设置为泽布替尼先行 8 至 12 周导入，给药方式为 320mg 每日一次或 160mg 每日两次口服，之后序贯索托克拉，按照 80mg、160mg、320mg、640mg 四个梯度逐步爬坡至目标剂量，每日一次口服，持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。研究以 CTCAE v5.0 标准评估安全性与耐受性作为主要终点，次要终点包含依据 2014 卢加诺标准评价的客观缓解率、完全缓解率、缓解持续时间等疗效指标，同时参照 Howard 2011 标准监测肿瘤溶解综合征风险。

截至 2024 年 12 月 6 日，研究共计入组 49 例复发难治套细胞淋巴瘤患者，全部接受索托克拉联合泽布替尼方案，其中 7 例尚处在泽布替尼导入阶段，42 例已经启动索托克拉治疗。入组患者基线特征贴合真实世界诊疗现状，中位年龄 68 岁，男性占比 69.4%，既往中位治疗线数为 1 线，15 例患者既往接受过干细胞移植，1 例患者接受 CAR-T 治疗，3 例患者既往使用过 BTK 抑制剂，研究结果具备较好的临床外推价值。经过中位 16.2 个月的随访，在 45 例可评估疗效的患者中，整体客观缓解率达到 77.8%，完全缓解率 62.2%，患者达到完全缓解的中位时间为 6.7 个月，缓解的持久性表现亮眼，28 例获得完全缓解的患者里，89% 在数据截止时仍维持缓解状态，尚未出现复发。剂量扩展队列的数据进一步支撑方案有效性，160mg 队列客观缓解率 76.9%、完全缓解率 53.8%，320mg 队列客观缓解率 76.2%、完全缓解率 61.9%，基于该结果，320mg 确定为 Ⅱ 期推荐剂量。在 3 例既往接受 BTK 抑制剂治疗失败的可评估患者中，2 例达到部分缓解，提示该联合方案对于 BTK 抑制剂耐药人群仍存在治疗潜力。

安全性数据显示，索托克拉联合泽布替尼整体耐受良好，未出现非预期不良事件，毒性谱清晰可控，研究中没有发生治疗相关死亡，两例死亡事件分别归因于肺炎以及与治疗无关的腹腔脓毒症。索托克拉爬坡至 640mg 剂量时仍未达到最大耐受剂量，进一步印证方案安全窗口充足。发生率超过 30% 的治疗相关不良反应包括挫伤、新冠病毒感染、腹泻、中性粒细胞减少，最常见的≥3 级不良反应为中性粒细胞减少，经过对症支持干预后大多可以得到有效控制，没有出现发热性中性粒细胞减少这类严重并发症。整个研究过程中，没有观察到临床或实验室提示的肿瘤溶解综合征，也未见房颤、房扑等 BTK 抑制剂相关心血管毒性，没有发现索托克拉特有的安全信号，充分体现新一代高选择性靶向药物低毒的优势。

专家点评

李文瑜

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：
R/R MCL 始终是血液肿瘤领域棘手的临床难题，多次治疗后的患者肿瘤耐药机制复杂，叠加前期治疗带来的体能损耗，对药物毒性的耐受能力明显下降。传统化疗获益有限，早期靶向联合方案虽能带来一定缓解，但毒性负担常常制约患者长期用药，很难实现稳定、深度的疾病控制。索托克拉与泽布替尼的联合具备坚实的机制协同基础，BGB-11417-101 更新数据为这套双靶方案的临床应用提供了有力循证支撑，给复发难治套细胞淋巴瘤患者带来全新治疗选择。

这项研究最突出的价值，是在复发难治人群中实现了高水平的完全缓解率与稳定持久的缓解状态。该方案 62.2% 的完全缓解率，显著高于既往 BTK 抑制剂联合维奈克拉双靶方案 40%~50% 的完全缓解水平，同时高比例的患者能够持续维持缓解，对于目前尚无法根治的套细胞淋巴瘤而言，深度、持久的疾病控制，有望切实改善患者生活质量，延长生存预后。
方案优异的安全性特征同样具备重要临床意义。索托克拉无药物蓄积的药代特点，搭配泽布替尼高选择性的属性，大幅降低长期治疗的毒性累积风险，研究全程未观察到肿瘤溶解综合征与严重心血管不良事件，重度不良反应以可控的中性粒细胞减少为主，安全窗口可观。对于多线治疗后体能偏弱的患者，更低的毒性负担能够保障治疗依从性，让更多患者有机会完成足疗程治疗，充分发挥药物疗效。

综合来看，BGB-11417-101 研究结果证实，索托克拉联合泽布替尼双靶方案在 R/R MCL 人群中兼具出色的抗肿瘤活性与可控的安全性，高完全缓解率、持久缓解以及清晰可控的毒性特征，让该方案成为极具潜力的治疗新选择，也为既往 BTK 抑制剂治疗失败的难治患者提供了新的突围方向。

参考文献

[1]Constantine S. Tam, Masa Lasica, Jacob D. Soumerai, et al. COMBINATION TREATMENT WITH NOVEL BCL2 INHIBITOR SONROTOCLAX (BGB-11417) AND ZANUBRUTINIB INDUCES HIGH RATE OF COMPLETE REMISSION FOR PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MANTLE CELL LYMPHOMA. 2025 EHA; S234.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex