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娟教授：泽布替尼联合 CD19 CAR-T，协同增效，为 R/R DLBCL 铸就深度持久缓解新方案

11月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是临床最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型。尽管一线标准治疗可使多数患者获得缓解，但仍有一部分患者最终进展为复发 / 难治性 DLBCL（R/R DLBCL）。这类患者肿瘤侵袭性强、多线治疗后耐药机制复杂，传统挽救方案疗效有限，整体预后不佳。CD19 CAR-T 细胞疗法是目前 R/R DLBCL 的核心挽救治疗手段，显著改善了该人群的缓解率，但临床仍存在短板：部分高危患者应答不佳、缓解持续时间有限，亟待探索高效联合方案突破瓶颈。

泽布替尼为高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可精准阻断 B 细胞受体信号通路。前期基础研究提示，泽布替尼能够调控肿瘤微环境、改善 CAR-T 细胞耗竭状态，提升 CAR-T 细胞的体内存续时间与杀伤活性，为二者联合治疗奠定了坚实的理论基础。近期国内一项回顾性研究，系统评估泽布替尼联合 CD19 CAR-T 细胞疗法治疗 R/R DLBCL 的疗效、安全性，并挖掘 CAR-T 细胞扩增动力学的预后价值，为该难治人群的精准治疗增添新的循证证据与临床思路 ^[1]。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院李娟教授深度解读该项研究，为 R/R DLBCL 的临床诊疗实践提供参考。

研究概览：泽布替尼联合 CD19 CAR-T，高缓解、长生存，安全性可控，CAR-T 扩增特征具备预后提示意义

本研究为单中心回顾性分析，主要终点为评估泽布替尼联合 CD19 CAR-T 治疗 R/R DLBCL 的疗效与安全性，同时探索 CAR-T 细胞扩增动力学和患者预后的相关性。研究纳入 2021 年 5 月 —2022 年 5 月于该院接受该联合方案的 17 例 R/R DLBCL 患者。所有患者在 CAR-T 输注前，先行泽布替尼口服，剂量 160mg bid，至少持续 2 个月，中位用药时长 4 个月（2~8 个月）；排除既往接受造血干细胞移植、存在不可控感染的患者。其中 6 例接受 CAR-T 单药，11 例接受自体造血干细胞移植（ASCT）序贯 CAR-T 治疗。研究采用 ddPCR 检测载体拷贝数（VCN），定量评估 CAR-T 细胞扩增水平；依据 NCI CTCAE v4.03 评价治疗相关不良事件，重点分析 ORR、CR 率、PFS、OS，同步开展亚组分析并挖掘 CAR-T 扩增特征的预后价值。

入组患者基线高危特征突出，属于临床极难治疗人群：中位年龄 43 岁（25~69 岁），男女比例 12:5；94.1% 为 Ⅲ/Ⅳ 期，70.6% 患者 IPI＞3 分、LDH 升高，88.2% 为非 GCB 亚型；23.5% 合并骨髓受累、23.5% 伴中枢神经系统（CNS）受累，6 例存在 del (17p) 或 TP53 突变。患者既往中位治疗线数高达 4 线（3~9 线），均经多线治疗后疾病进展，人群特征高度贴合真实世界 R/R DLBCL 的难治状态。

中位随访 30 个月（4~36 个月）数据显示，泽布替尼联合 CD19 CAR-T 展现出优异的抗肿瘤活性：全人群最佳客观缓解率（ORR）88.2%（15/17），完全缓解率（CR）70.5%（12/17），仅 2 例患者发生疾病进展。其中 9 例 CR 患者实现长期持续缓解；另有 3 例 CR 患者分别在 12、16、27 个月复发，2 例因疾病进展死亡，1 例经后续挽救治疗后病情稳定。

生存获益同样亮眼：全人群 24 个月预估 PFS 率 59%（95% CI：40~88%），24 个月 OS 率 71%（95% CI：52~90%），36 个月 OS 率 65%（95% CI：46~92%）；中位 PFS、中位 OS 均尚未达到，提示该方案可实现长期、稳定的疾病控制。亚组分析提示：LDH 正常患者 24 个月 PFS 率可达 100%，显著优于 LDH 升高患者（42%，95% CI：21%~81%）；而 CAR-T 单药组与 ASCT 联合 CAR-T 组、伴 / 不伴大肿块（＞10cm）、有无骨髓 / CNS 受累、是否携带 TP53 突变的患者之间，PFS、OS 无统计学差异，提示泽布替尼联合方案有望克服部分传统不良预后因素。

安全性层面，该联合方案整体耐受性良好，无治疗相关死亡，不良事件谱可控，经对症干预后大多可缓解。64.7%（11/17）患者发生细胞因子释放综合征（CRS），仅 1 例为 3 级，经托珠单抗治疗后好转，无 4 级 CRS，未出现重度 ICANS。血液学毒性以全血细胞减少为主，全部患者均出现贫血、中性粒细胞减少、血小板减少；4 级中性粒细胞减少、血小板减少发生率分别为 76.4%、64.7%，经造血支持治疗后可恢复。非血液学不良反应以轻中度为主，包括发热、乏力、肺部感染、轻度肝功能异常；仅 1 例出现房室早搏，未见严重心血管毒性及重要脏器损伤；4 例细菌感染、1 例侵袭性真菌病患者经抗感染治疗后均痊愈。

专家点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学血液病研究所所长

中山大学附属第一医院血液科主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞组组长
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部。

李娟教授点评：R/R DLBCL 一直是血液肿瘤领域极具挑战性的临床难题。这类患者经过多线治疗后，肿瘤耐药机制错综复杂，体能储备差，常叠加多种高危因素，传统化疗或靶向单药的疗效有限。CD19 CAR-T 的问世为 R/R DLBCL 带来突破性的挽救治疗选择，但单药应用仍存在局限：部分高危患者缓解深度不足、缓解持续时间有限，如何通过联合策略放大 CAR-T 疗效、拓宽获益人群，是近年领域内的研究热点。

BTK 抑制剂是 B 细胞淋巴瘤的核心靶向药物，与 CAR-T 细胞疗法的联合具备明确的机制合理性；而泽布替尼选择性更高、脱靶效应更低，是联合 CAR-T 的优选药物之一。本研究结果，为这一联合策略的临床应用提供了宝贵的真实世界回顾性证据。

该研究最重要的价值，在于证实了泽布替尼与 CD19 CAR-T 之间的协同效应。研究数据显示，全人群 ORR 88.2%、CR 率 70.5%，24 个月 PFS 率 59%、36 个月 OS 率 65%，中位 PFS 和 OS 均未达到，说明联合方案能够有效提升缓解深度，延长缓解持续时间。从机制上解释，泽布替尼一方面直接抑制 B 细胞受体信号通路，发挥抗肿瘤作用；另一方面可重塑肿瘤免疫微环境、降低免疫抑制细胞浸润，减轻 CAR-T 细胞耗竭、增强 CAR-T 的细胞毒活性与体内存续能力。这种 “直接抑瘤 + 优化 CAR-T 功能 + 改造免疫微环境” 的多重作用模式，阐释了二者协同增效的底层逻辑，也为靶向药物联合 CAR-T 的开发提供了重要参考。

安全性数据同样令人鼓舞：泽布替尼叠加 CAR-T 并未显著增加不良事件的严重程度与发生率，无治疗相关死亡，CRS 多为轻中度，无重度 ICANS；BTK 抑制剂广受关注的房颤等严重心血管毒性少见，仅 1 例出现轻度房室早搏。血液学毒性是 CAR-T 及预处理方案的常见反应，经造血支持治疗后大多可逆。良好的安全性，为多线治疗、体能偏弱的 R/R DLBCL 患者使用该联合方案扫清了安全障碍。

总体而言，这项回顾性研究为泽布替尼联合 CD19 CAR-T 治疗 R/R DLBCL 提供了初步循证支撑，方案疗效突出、安全可控。期待后续更大样本、前瞻性研究进一步验证结论，持续优化治疗时机、给药顺序与方案组合，让泽布替尼联合 CAR-T 方案在 R/R DLBCL 的治疗中发挥更大价值，为这部分难治患者带来更多生存希望。

参考文献

[1Jinhuan Xu, Xiaoying Zhang, Yun Li, et al. Efficacy and safety of zanubrutinib combined with chimeric antigen receptor T-cell therapy targeting CD19 in refractory or relapsed diffuse large B cell lymphoma: A retrospective analysis. Cancer Treatment and Research Communications. Volume 43, 2025, 100902, ISSN 2468-2942.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex