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SIOPEN研究10年随访确证：达妥昔单抗β长时程输注方案可实现疗效与安全性双重获益

11月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言

高危神经母细胞瘤（HR-NB）的维持免疫治疗是巩固前期综合治疗疗效、降低复发风险的关键环节。达妥昔单抗β作为靶向GD2抗原的单抗，已成为全球多个国家和地区HR-NB一线维持治疗的标准选择。如何在保障免疫效应持续激活的同时，进一步优化患儿的耐受性，是临床实践中始终关注的课题。HR-NBL1/SIOPEN研究通过纳入705例患儿的大样本前瞻性队列数据，直接比较了长时程输注（LTI）与短时程输注（STI）两种给药方式的长期疗效与安全性，证实LTI方案可在维持相同周期累积剂量的前提下，实现5年无事件生存（EFS）率的显著提升与多维度不良反应指标的改善^[1]。2026年国际儿童肿瘤学会（SIOP）年会公布的两项HR-NBL1/SIOPEN研究10年随访数据，进一步从长期生存角度印证了达妥昔单抗β免疫维持治疗的整体价值。本文将围绕这一研究的核心数据，解读LTI方案的循证价值。

从早期探索到一线验证：达妥昔单抗β长时程输注方案的开发路径

达妥昔单抗β长时程输注方案的临床开发经历了严谨的循证演进过程。研究者在早期临床实践中观察到，通过延长抗体的输注时间、降低单位时间的药物暴露峰值，可以在维持有效抗肿瘤活性的同时，进一步优化患儿的治疗耐受性。基于这一理念，传统的5天短时程输注方案（STI，20 mg/m²/天，8小时静脉输注×5天）被优化为10天长时程输注方案（LTI，10 mg/m²/天，24小时连续输注×10天），两者的每周期累积剂量均为100 mg/m²。

在纳入复发/难治性HR-NB患儿的三项前瞻性Ⅱ期临床试验（APN311-303、APN311-202、APN311-304）中，LTI方案展现了良好的安全性特征与持续的抗肿瘤活性，最佳缓解率介于37%~45%之间，5年总生存（OS）率达41%~66%（图1）。这一系列研究为LTI方案积累了充分的可行性证据，亦为其在一线维持治疗中接受更大规模验证奠定了基础，最终推动了HR-NBL1/SIOPEN研究中R4随机分组（LTI方案）的设计与实施。

图1 3项Ⅱ期临床试验评估了LTI 方案

HR-NBL1/SIOPEN研究：705例前瞻性队列与中位7.7年随访的长期评估

HR-NBL1/SIOPEN是一项覆盖18个国家的大型多中心前瞻性研究。纳入的HR-NB患儿在完成高强度诱导化疗、手术切除、以白消安/马法兰为基础的大剂量化疗联合自体干细胞移植（HDT/SCT）及局部放疗后，进入维持免疫治疗阶段。符合条件的患儿分别接受STI方案（R2随机分组，2009—2013年入组）或LTI方案（R4随机分组，2014—2018年入组），共5个周期，治疗间隔35天，所有患儿同时接受口服异维甲酸治疗。

最终纳入疗效分析的705例患儿中，STI组345例，LTI组360例。两组在年龄分布（1.5~5岁：STI组67%，LTI组64%）、治疗前缓解状态（未达CR：STI组42%，LTI组39%）、MYCN扩增比例（STI组44%，LTI组49%）及疾病分期（4期：STI组88%，LTI组91%）等关键基线特征方面保持良好均衡，中位随访时间达7.7年，为长期生存结局的可靠评估提供了充分保障。

LTI方案显著提升5年EFS率、降低累积复发率，

带来更持久的疾病控制

HR-NBL1/SIOPEN研究的长期随访结果显示，LTI方案在主要疗效终点上较STI方案呈现出具有统计学意义的优势。LTI组的5年EFS率为0.65±0.03，显著高于STI组的0.56±0.03（P=0.023）；与之一致，LTI组的5年累积复发率（CIR）降至0.33±0.03，而STI组为0.42±0.03（P=0.016）（图2）。

图2 LTI与STI方案EFS及CIR的生存曲线

多变量回归分析进一步巩固了上述发现。在校正疾病分期、转移灶数量及治疗前缓解状态等关键预后因素后，STI给药方式被确认为影响5年EFS率的独立不良预后因素（P=0.044，校正HR=0.74）。值得关注的是，皮下注射白介素-2（scIL-2）的联用在R2（STI）和R4（LTI）两个随机分组中均未显示出额外的EFS获益（R2组P=0.583，R4组P=0.826），这进一步支持了达妥昔单抗β不联合scIL-2的长时程输注方案作为标准维持治疗的循证定位。

LTI方案安全性更优，使5周期治疗完成率

提升至96%

LTI方案在安全性方面的优势同样得到了系统性验证。HR-NBL1/SIOPEN研究对两组间多项毒性指标进行了对比，结果显示LTI组在疼痛（OR=0.49，P=0.001）、中枢神经毒性（OR=0.21，P=0.007）、低血压（OR=0.25，P<0.001）、心脏功能异常（OR=0.12，P=0.019）、超敏反应（OR=0.18，P<0.001）、皮肤反应（OR=0.46，P=0.028）及发热（OR=0.67，P=0.030）等方面均显著优于STI组（图3）。除粒细胞计数外，几乎所有毒性终点均倾向于LTI方案获益。

图3 LTI与STI组各项不良反应指标OR值的森林图

更好的安全性转化为患儿更高的治疗依从性。LTI组中完成全部5个周期治疗的患儿比例达96%，较STI组的81%明显提升^[1]。更高的治疗完成率意味着患儿能够接受更为充分的抗GD2单抗免疫治疗，这也被认为是LTI组实现更优长期生存结局的重要因素之一。此外，来自复发/难治性患儿前瞻性研究的数据也表明，LTI方案使超过80%的患儿在首个治疗周期的第5天即可不再使用静脉吗啡镇痛，疼痛评分在后续周期中进一步下降^[2-3]。

10年随访再证获益：达妥昔单抗β改善各年龄段HR-NB患儿的长期生存

达妥昔单抗β维持治疗的长期生存获益也在2026年SIOP年会上得到了HR-NBL1/SIOPEN研究近10年随访数据的验证。针对年龄<18个月伴MYCN扩增的HR-NB患儿，一项长期随访分析纳入422例患儿（其中婴儿177例），中位随访9.2年。结果显示，达妥昔单抗β的引入对4期、年龄≤12个月婴儿的获益最为显著——达妥昔单抗β组10年EFS率达0.67±0.07，显著优于仅接受异维甲酸组的0.34±0.11（P=0.008）^[4]（图4）；达妥昔单抗β的引入对4期、年龄12~18个月患儿的10年EFS率提升了26%（因样本量限制，P=0.069）。研究者指出，与既往治疗方案相比，引入达妥昔单抗β为这一极低龄4期患儿带来了显著的生存改善。

图4 <18月龄4期患儿接受与未接受达妥昔单抗β的EFS

另一项分析聚焦年龄>5岁（最大21岁）的HR-NB患儿，共纳入694例，中位年龄6.8岁，中位随访9.2年。达妥昔单抗β的引入带来显著的生存改善——在4期患者中，达妥昔单抗β组10年EFS率为0.48±0.04，显著高于仅接受异维甲酸组的0.20±0.04（P<0.001）^[5]（图5）；亚组分析显示，5~10岁患儿中，达妥昔单抗β组10年EFS率为0.49±0.05，显著优于仅接受异维甲酸组的0.21±0.04（P<0.001）；10~14岁患儿中，达妥昔单抗β的引入使10年EFS率提升了30%（因样本量限制，P=0.068）；>14岁患儿中，达妥昔单抗β的引入使10年EFS率提升了31%（因样本量限制，P=0.152）。多因素分析显示，2009年前（即达妥昔单抗β引入前）接受治疗是EFS的独立不良预后因素。研究者认为，对于长期以来预后较差的高龄患儿，达妥昔单抗β同样发挥着至关重要的作用。

图5 >5岁患儿接受与未接受达妥昔单抗β的EFS

多国真实世界数据印证，LTI方案从临床研究走向更可及的实践

综合上述SIOPEN系列研究的疗效与安全性数据，LTI方案通过优化给药速率与输注持续时间，在维持相同周期剂量的基础上实现了血药浓度的平稳化，既保障了补体依赖性细胞毒性（CDC）与抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应的持续激活，又有效降低了与血药峰浓度相关的急性不良反应。

来自波兰、匈牙利及中国等多中心的真实世界研究亦验证了LTI方案在不同人群中的良好疗效与耐受性。匈牙利数据显示LTI方案在真实世界中实现了5年OS率达63.3%的生存获益；中国队列数据则提示2年EFS率达80.1%，2年OS率97.6%，且不良反应随治疗周期推进呈下降趋势^[6-8]。部分中心在患儿首周期住院耐受良好后，已成功开展居家泵输注给药的临床实践^[6,8]，进一步提升了治疗的可及性。

作为目前唯一经大样本前瞻性队列数据直接验证的抗GD2单抗优化给药方式，达妥昔单抗β长时程输注方案为HR-NB患儿的维持免疫治疗提供了兼具疗效获益与安全性改善的循证选择，其临床价值值得更多儿童肿瘤团队的持续关注与实践探索。

第六届神经母细胞瘤未来峰会（BeNeFit 2026）将于2026年11月29日在赣州召开，届时将汇聚国内儿童肿瘤领域知名专家，围绕HR-NB免疫治疗的最新循证进展、给药方案优化与临床实践经验展开深入交流与探讨，敬请期待。

参考文献

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[1] Lode HN, et al. Oral presentation at 2025 ANR.

[2] Lode HN, Siebert N, Valteau-Couanet D, et al; SIOP Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Fcγ Receptor Polymorphism in Patients with Relapsed/Refractory High-Risk Neuroblastoma Correlates with Outcomes in the SIOPEN Dinutuximab Beta Long-Term Infusion Trial. Clin Cancer Res. 2025 Sep 2;31(17):3692-3701.

[3]https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.10034?referrer=https%3A%2F%2Fwww.bing.com%2F

[4] 2026 SIOP, Shift 01 - 136.

[5] 2026 SIOP, Shift 01 - 137.

[6] Hernádfői M, Szabados M, Brückner E, et al. Dinutuximab Beta for the Treatment of High-Risk Neuroblastoma: Data from the Hungarian Pediatric Oncology Network. Journal of Clinical Medicine. 2025;14. doi:10.3390/jcm14186641.

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[8] Amicucci M, Ripà A, Ciaralli I, et al. Home-Based, Connected Care: Dinutuximab Beta Immunotherapy in Neuroblastoma Beyond Feasibility. Improving Quality of Life and Family Satisfaction. Pediatric blood & cancer. 2026. doi:10.1002/1545-5017.70718.

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责任编辑：Marie