复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者随着治疗线数增加，往往面临疾病克隆演变、既往药物疗效下降及缓解持续时间缩短等问题。对于伴高危细胞遗传学异常、广泛骨病变，且已接受多种蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂治疗的患者，如何通过再诱导治疗争取深度缓解，并根据疾病进展衔接后续治疗，是临床管理中的难点。卡非佐米作为第二代蛋白酶体抑制剂，在RRMM的联合方案中具有重要地位。【肿瘤资讯】特别邀请到华中科技大学同济医学院附属同济医院肖毅教授和周密教授分享一例相关病例。患者于疾病多次进展后接受达雷妥尤单抗、卡非佐米和地塞米松（DKd）联合治疗，3周期后达到完全缓解（CR）且微小残留病（MRD）阴性；随后参加GPRC5D CAR-T临床研究并完成细胞回输；两年半后患者再次复发，入院予以T细胞采集，接受2个周期DKd方案治疗后疗效评估CR，随后予以BCMA/GPRC5D CAR-T细胞输注。具体信息如下。
病例简介
基本信息：
患者女性，2023年入院时47岁，因“骨髓瘤末次治疗后近1年，右肩疼痛1月余”入院。
现病史：
2015年6月，患者无明显诱因出现肋骨疼痛，全身骨扫描示多处骨质核素摄取异常。骨髓细胞学示浆细胞占89%，考虑多发性骨髓瘤；FISH检测提示1q21位点扩增、p53缺失，IGH可见断裂重排信号，RB1及D13S319未见缺失。血、尿免疫固定电泳未检测到单克隆免疫球蛋白，诊断为多发性骨髓瘤ⅢA期。
患者随后接受PAD方案化疗4周期，疗效达CR；2016年3月行自体造血干细胞移植，同年4月起接受硼替佐米维持治疗20个月。此后定期复查，持续处于缓解状态。
2019年6月，患者摔倒后出现胸腰背部疼痛。PET-CT示颅底、脊柱、肩胛骨及骨盆组成诸骨等全身骨骼广泛骨质破坏，代谢轻度增高。2019年8月骨髓活检符合浆细胞骨髓瘤，瘤细胞约占90%，血、尿免疫固定电泳阳性，考虑一线治疗后复发。此后，患者先后接受IRD、IRCD、PD-1抑制剂联合苯达莫司汀等多线治疗，期间多次出现疾病进展。
2023年6月，患者再次出现右肩关节疼痛，并伴下颌麻木感。外院SPECT-CT提示全身多处骨质核素分布异常，多考虑肿瘤骨浸润；骨髓活检示瘤细胞约占40%。为进一步诊治收入院。
既往史：
有高血压病史5年余；2020年因肿瘤侵犯颅内接受头部手术治疗，具体不详；有乙型病毒性肝炎病史。否认糖尿病、冠心病等病史。
体格检查：
体温36.5℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压130/74 mmHg。全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，心律齐，腹部查体未见明显异常，双下肢无水肿，肌力、肌张力及感觉正常。
辅助检查：
骨髓瘤全套检查：血中未检出M蛋白（图1）。
骨髓细胞学：提示浆细胞占12%骨髓象，需结合临床评估（图2）。
流式免疫分型：浆细胞约占全部有核细胞3.6%，其中约95.8%细胞（占浆细胞，占全部有核细胞 3.4%）表达 CD38、CD138bri、ckappa，不表达 CD45、CD20、CD19、CD56、clambda，考虑为单克隆性异常浆细胞可能性大。余为正常多克隆性浆细胞（图3）。
骨髓活检：骨髓增生极度活跃（100%），幼稚浆细胞弥漫性增生，胞体较小，胞浆量略丰富，核偏位，可见核型不规则、双核浆细胞。粒系、红系少见。全片未找到巨核细胞。淋巴细胞少见。纤维组织多灶性增生。免疫组化示CD38（+）、CD138（+）、BCL-2（-）、κ（+）、λ（-）、CD3（-）、CD20（-）、GPRC5D（+）、CD42b（-）、MPO（-）。结合病史，考虑MM治疗后幼稚浆细胞仍弥漫性增生（图4）。
FISH检查：提示1q21扩增（3个拷贝数）； IGH/CCND1 融合阳性，即涉及 t(11;14)易位，可能伴+der(14)t(11;14)； 3、 FGFR3 基因扩增（或为+4）； 4、 MAF 基因缺失（或为-16）； 结合相关检测结果综合评估疗效（图5）。
颅脑MR：颅脑术后改变；左侧额颞顶部脑膜增厚并结节状强化，结合病史考虑骨髓瘤脑膜受累；左侧额顶叶皮层及皮层下异常信号，考虑治疗后改变；双侧额叶皮层下、右侧脑室旁缺血灶；左侧上颌窦炎。
胸部CT：双侧胸膜局部结节样增厚，胸椎旁软组织密度影；所示胸廓各组成骨骨质密度异常，结合病史考虑为多发性骨髓瘤所致。
临床诊断
复发/难治性多发性骨髓瘤，既往检出1q21扩增、TP53缺失；
慢性病毒性肝炎；
高血压病。
治疗经过与疗效评估
1. 初诊及一线治疗
2015年6月，患者以“无明显诱因出现肋骨疼痛”起病，经一系列检查后诊断为多发性骨髓瘤（ⅢA期）。2015年6月接受PAD方案化疗4周期，疗效达CR；2016年3月行自体造血干细胞移植，2016年4月起予硼替佐米维持治疗20个月，此后每3个月复查，持续缓解。
2019年6月，患者摔倒后出现胸腰背部疼痛，2019年7月PET-CT示全身骨骼广泛骨质破坏、代谢轻度增高，考虑骨髓瘤所致。2019年8月骨髓活检示浆细胞骨髓瘤（瘤细胞约占90%），血尿免疫固定电泳阳性，血轻链κ 1.10g/L、λ 0.52g/L，尿轻链κ 22.40mg/L、λ<3.90mg/L，考虑一线治疗后复发。
2. 首次复发后的多线治疗
2019年8月19日、9月29日予二线IRD方案化疗2周期（伊沙佐米4mg d1、8、15；来那度胺25mg d1-6；地塞米松20mg d1-2、8-9）。第2周期化疗期间患者摔跤后腰痛剧烈，CT示L1、L2、L3椎体病理性压缩性骨折，L3椎体后缘骨质局部进入椎管，经甘露醇脱水治疗后疼痛好转。复查骨髓细胞学示浆细胞占96%，流式示单克隆浆细胞约占有核细胞68.37%，考虑为浆细胞骨髓瘤复发。
2019年11月15日、2020年1月2日行IRCD方案化疗2周期（伊沙佐米4mg d1、8、15；来那度胺25mg d1-21；环磷酰胺400mg d1、8；地塞米松20mg d1-2、8-9、15-16）。2020年2月复查骨髓细胞学示浆细胞占12.0%，流式示单克隆浆细胞5.33%，疗效达部分缓解（PR）。此后患者未继续抗肿瘤治疗，定期唑来膦酸抑制骨破坏。2020年患者右肩关节疼痛不适，骨髓活检示瘤细胞约占70%，2020年2月15日、3月19日继续行IRCD方案2周期。复查流式示单克隆浆细胞升至16.54%，骨髓活检示瘤细胞约占80%，临床考虑疾病再次进展（二线后进展）。
2020年4月25日、5月24日、7月17日改行PD-1联合苯达莫司汀化疗3周期（信迪利单抗200mg；苯达莫司汀100mg d1、75mg d2），复查骨髓活检示瘤细胞约<5%，疗效PR，后口服来那度胺维持治疗。2020年11月2日再次返院复查，骨髓细胞学示：考虑多发性骨髓瘤复发骨髓象。骨髓活检示：结合病史及免疫组化，符合浆细胞骨髓瘤治疗后（瘤细胞约占7 0%），考虑为疾病进展。2020年11月3日、12月15日、2021年1月23日行PD-1+苯达莫司汀+来那度胺治疗3周期（信迪利单抗200mg；苯达莫司汀100mg d1-2；来那度胺25mg d1-21）。2021年1月复查骨髓细胞学示浆细胞约3.5%，流式示单克隆浆细胞约0.28%，疗效PR。此后患者未继续抗肿瘤治疗，定期唑来膦酸抑制骨破坏。
3. 再次进展及DKD方案治疗
2022年4月，患者右肩关节疼痛不适，骨髓细胞学示浆细胞占58.5%，流式示单克隆浆细胞约60.8%，考虑疾病进展。2022年4月24日、6月8日行DKD方案化疗2周期（达雷妥尤单抗800mg d1、8、15；卡非佐米30mg d1-2、8-9、15-16；地塞米松20mg d1-2、8-9、15-16）；2022年7月23日行DKD方案1周期（达雷妥尤单抗800mg d1、15；卡非佐米30mg d1-2、8-9、15-16；地塞米松20mg d1-2、8-9、15-16）。2022年7月复查骨髓涂片示部分稀释骨髓象、未见浆细胞，骨髓MRD阴性，骨髓活检未见瘤细胞累及，疗效评价CR。此后患者未继续治疗。
1月余前患者右肩关节疼痛不适、下颌麻木感，2023年6月14日SPECT-CT示全身多处骨质核素分布异常，多考虑肿瘤骨浸润；胸部CT示左下肺炎性病变较前明显，右侧胸锁关节下淋巴结较前缩小，双侧胸膜较前增厚，多骨骨质破坏。骨髓细胞学示取材欠佳、浆细胞占5%，骨髓活检示瘤细胞约占40%。为进一步诊治来我院门诊就诊，以“多发性骨髓瘤”收治入院。
4. 后续治疗
综合患者情况，考虑其符合“全人源GPRC5D嵌合抗原受体自体T细胞注射液（CAR-GPRC5D）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤或浆细胞白血病患者的安全性和有效性的探索性临床研究”。经充分知情告知，患者及家属自愿参加。2023年7月7日完成筛选期检查，符合单采标准，当日完成单个核细胞采集（采集量113ml，循环数18，总血容量6508ml），过程顺利，患者未述不适。
2023年7月8日行化疗：达雷妥尤单抗600mg d1-d3+脂质体米托蒽醌40mg；8月4日开始FC方案预处理（磷酸氟达拉滨46.5mg d1-d3+环磷酰胺775mg d1-d3）；8月8日回输GPRC5D CAR-T 3.0×10⁶/Kg。患者治疗结束，生命体征平稳后出院，出院后规律服药，定期来院复诊。
5、 GPRC5D 单靶点治疗复发后，再次予以BCMA/GPRC5D双靶点CAR-T治疗
患者2026年1月15日入院行骨髓穿刺+活检检查，结合流式及其他结果，考虑复发。1月29日入院行T细胞采集，并给予卡非佐米 30mg qd d1-d2;兆珂速1.8g皮下注射。3月13日住院期间行骨髓穿刺+活检检查，流式微小残留病(MRD)检测报告示浆细胞比例极低，未见明显单克隆性异常浆细胞；骨髓瘤全套示血中无M蛋白，疗效评估CR。继续给予卡非佐米 40mg qd d1-d2，氟达拉滨37mg+环磷酰胺372mgd2-d4，随后于3月19日予以Cart回输BCMA/GPRC5D CAR-T 2.0×10⁶/Kg，辅以保护脏器、抗感染、止吐、刺激因子促造血等对症支持治疗。患者回输后出现CRS(1级)，予以退热、对症等治疗后可好转。患者7月10日入院复查，骨髓瘤全套示M蛋白为0，仍然保持CR。
血清游离轻链κ由2026年1月14日的243.87mg/L降至2026年3月16日的1.89mg/L，2026年7月13日为4.47mg/L；尿游离轻链κ由81.31mg/L降至4.21mg/L，2026年7月13日为6.53mg/L，呈持续下降并维持低水平（图6）。
图6. 治疗过程中游离轻链的变化情况
病例解析
本例初诊时即存在1q21扩增和p53缺失，虽经PAD方案诱导、自体造血干细胞移植及硼替佐米维持后获得较长时间缓解，但此后多次复发。至2022年再次进展时，骨髓细胞学示浆细胞占58.5%，且患者既往已接受多种蛋白酶体抑制剂、来那度胺及多线化疗。如何根据既往药物暴露和耐药情况选择再诱导方案，并争取深度缓解，是该阶段的主要治疗难点。
卡非佐米为第二代蛋白酶体抑制剂，不可逆抑制20S蛋白酶体β5亚基，作用更强更持久，且不抑制非蛋白酶体靶点，周围神经病变发生率显著低于硼替佐米，适合硼替佐米经治后的再挑战。在RRMM中，以卡非佐米为基础的联合方案已被广泛验证。本例患者在2022年再次进展后采用DKD方案2周期、继以DKD方案1周期，复查即达骨髓涂片未见浆细胞、MRD阴性、活检未见瘤细胞累及，疗效评价CR。这一结果提示，对于既往硼替佐米暴露后复发、且合并高危遗传学异常的患者，含卡非佐米的方案仍可实现快速、深度的再次缓解，为后续治疗赢得窗口。
值得注意的是，本例患者在含卡非佐米方案获CR后并未持续治疗，末次进展时已出现脑膜受累及多发骨破坏，骨髓活检瘤细胞约占40%，属多线复发后的难治状态。在此背景下，患者入组GPRC5D CAR-T临床研究，而此前含卡非佐米方案所实现的深度缓解，为CAR-T单采、桥接化疗及回输创造了相对有利的疾病控制条件；回输后血清及尿游离轻链κ均显著下降并维持在低水平，提示疾病获得有效控制。这一治疗轨迹说明，在RRMM的多线治疗布局中，卡非佐米不仅可作为复发阶段的有效挽救方案，其所带来的深度缓解也可能为后续细胞治疗等创新疗法争取时机。需要指出的是，本例为单中心单例经验，且CAR-T回输后随访时间有限，长期疗效及安全性仍需进一步观察。
总体而言，本病例呈现了一例携带1q21扩增、p53缺失等高危遗传学特征的MM患者，经一线移植及多线治疗后反复进展，在再次进展阶段采用含卡非佐米的联合治疗方案获得CR及MRD阴性，后续因疾病进展入组GPRC5D CAR-T临床研究，回输后游离轻链显著下降，在GRPC5D复发后又采用含卡非佐米的联合治疗方案，依然有效且获得CR及MRD阴性，后行双靶点GPRC5D/BCMA CAR-T，行CAR-T治疗3个月后，患者仍然保持CR。该病例提示，对于多线治疗后复发、既往硼替佐米暴露的RRMM患者，含卡非佐米的联合方案仍有望实现深度缓解，并可能为桥接CAR-T等创新治疗创造条件；其长期获益仍需更多病例积累与随访验证。
专家简历
华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科副主任
同济天佑医院血液科名誉主任
德国汉堡大学骨髓移植中心访问学者
中华骨髓库湖北分库专家委员会常务委员
中国老年血液学会常务委员
中国造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会全国常委
中国医药教育协会青年委员会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专委会委员
中国初保会血液淋巴瘤专委会委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会（湖北）专家委员会主任委员
亚太生物医学免疫学会血液病学分会委员
湖北省医学生物免疫学会理事会常务理事
湖北省医学会血液学分会委员
湖北省医学生物免疫学会血液免疫专委会细胞因子调控分会主任委员
湖北省抗癌协会移植及细胞治疗学组副组长
湖北省中西医结合学会血液病专委会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）细胞治疗专业委员会常务委员
湖北省核辐射紧急医学救治专家组常务理事
湖北省住培师资教学技能大赛工作委员会专家
湖北省科普作家协会医学科普创作专业委员会委员
湖北省医保基金监督专家组常任监督专家
湖北省医疗服务项目技术规范评审专家
武汉市医学会第八届委员会常务委员
武汉市血液学会青年委员会常务委员
教育部学位与研究生教育评审专家
美国血液学会注册会员，欧洲血液学会注册会员
目前主要从事血液系统各类疾病诊治的临床、教学及科研工作，已在专业领域以第一或通讯作者发表临床和基础研究论文300余篇，其中100余篇发表在国际学术期刊。主编专著5部，第三版住培教材《血液内科学》编委。获得41项授权专利，其中国际发明专利10项。主持及作为主要参与者获得国家自然科学基金7项，主持省、市级课题14项；获中国科促会科技创新一等奖1项（排名第一），中国发明创业成果二等奖1项，湖北省科技进步奖2项及武汉市科技进步奖1项，湖北省教学成果奖1项，两次获得华中科技大学教学质量二等奖，获得华中科技大学三育人奖，Blood中文版青年编委会编委，国家自然科学基金评审专家
华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专委会委员
中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专业委员会会员
主持国家自然科学基金一项，湖北省联合基金一项
以第一作者或通讯作者在Cancer research，Oncogenesis，Cancer Biol Ther，Exp Cell Res等SCI期刊发表多篇论文
[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 2025 CSCO 浆细胞肿瘤（骨髓瘤）诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2025.
[2] 中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组, 中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会. 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）[J]. 中华内科杂志, 2024.
[3] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 等. 中华血液学杂志, 2024, 45(5): 430-435.
排版编辑：肿瘤资讯-tong
苏公网安备32059002004080号
