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STTT 重磅｜袁中玉、夏雯团队 METIS 研究：PLD 同步双靶，重构 HER2 阳性乳腺癌新辅助时序策略

11月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

受潜在心脏毒性风险制约，蒽环类药物联合HER2靶向药物用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的应用受到限制。随机II期METIS研究评估了含聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）的化疗同步联合双HER2阻断（曲妥珠单抗/帕妥珠单抗），能否在不增加心脏风险的前提下提升疗效。2026年11月2日，Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表中山大学肿瘤防治中心袁中玉、夏雯教授团队联合开展的METIS研究。研究结果显示，PLD联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗同步方案作为高危HER2阳性乳腺癌有效且安全的新辅助治疗选择，值得开展III期研究进一步验证。

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乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中HER2阳性乳腺癌约占全部病例的15%~20%。HER2阳性乳腺癌生物学侵袭性强，但随着HER2靶向药物的问世，患者预后已得到显著改善。对于初诊时肿瘤负荷较大（T2-4期）或伴淋巴结转移的HER2阳性早期乳腺癌（EBC）患者，新辅助治疗是标准治疗方案。现行指南推荐双靶点HER2阻断联合细胞毒性化疗作为首选新辅助方案。以蒽环类联合紫杉类为基础的方案仍广泛应用，尤其适用于高危患者；而卡铂联合紫杉类方案因其安全性优势，应用也日益增多。

治疗序贯策略对临床结局至关重要：部分情况下，即便药物种类、剂量、周期方案完全不变，仅调整给药顺序，即可提升疗效。经典N9831研究证实，曲妥珠单抗与紫杉类同步给药，相比序贯给药，可将5年无病生存期（DFS）提升4.4%。该获益幅度甚至超过辅助治疗中新增帕妥珠单抗或奈拉替尼带来的获益，凸显了药物选择与给药时机同等重要。

NeoSphere研究确立了双HER2靶向方案在新辅助治疗中的地位，但蒽环类药物能否与双HER2靶向药物安全、有效地联合用于新辅助阶段，这一问题尚未有定论。因此，我们希望探索抗HER2治疗的最佳启动时机，尤其是与蒽环类化疗的时序搭配。传统蒽环类与抗HER2药物联用存在心脏毒性叠加的顾虑，这也是长期以来的临床痛点；不过已有部分研究提示，曲妥珠单抗联合表柔比星的心脏毒性尚可接受。

聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）是多柔比星被聚乙二醇修饰脂质体包裹的特殊剂型。相较于普通多柔比星，PLD在辅助治疗、一线治疗以及联合曲妥珠单抗等多种场景中，均可在保留抗肿瘤疗效的前提下降低心脏风险。此外，多项单臂研究显示，PLD用于新辅助治疗时，即便联合抗HER2药物，同样具备良好的安全性与疗效。基于上述证据，我们提出研究假设：以PLD替代传统蒽环类药物，有望更早实现蒽环类化疗与双HER2靶向阻断的同步给药，在不增加心脏毒性的前提下提升抗肿瘤疗效。

本文报道METIS研究结果，该研究旨在评估高危HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗策略。研究设置两组对照：一组采用含PLD方案同步联合曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗，后续序贯紫杉类联合双HER2靶向；另一组为传统序贯方案，先给予表柔比星为基础的化疗，再序贯紫杉类联合双HER2靶向。据我们所知，这是首项随机对照研究证实：含PLD的同步给药方案能够提高病理完全缓解率（pCR），且不增加心脏毒性。该结果为该方案在高危HER2阳性乳腺癌围手术期管理中的进一步探索提供了临床依据。

METIS研究（NCT04172259）是一项由研究者发起、多中心、开放标签、随机Ⅱ期临床试验，在中国11家中心开展。研究纳入初治、经组织学确诊的Ⅱ-Ⅲ期HER2阳性乳腺癌患者，按1:1比例随机分为两组接受新辅助治疗：PLD同步方案组（PLD同步组），或表柔比星联合环磷酰胺（EC）序贯方案组（EC序贯组）。主要研究终点为意向治疗人群中由研究者评估的pCR率。2020年8月16日至2023年3月2日，共入组156例患者。患者中位年龄50岁（24-69岁）；143例（91.7%）初诊即伴淋巴结转移，53例（34.0%）为Ⅱ期早期乳腺癌，103例（66.0%）为Ⅲ期。激素受体（HR）阳性患者95例（60.9%）。

疗效方面，PLD同步组3例（3.8%）、EC序贯组5例（6.6%）因退出研究未接受手术切除，无有效病理评估，归为non-pCR。PLD同步组77例接受手术：75例（97.4%）行全乳切除术，2例（2.6%）行保乳手术；76例（98.7%）行腋窝淋巴结清扫，1例（1.3%）行前哨淋巴结活检。EC序贯组71例接受乳腺手术：64例（90.1%）行全乳切除术，7例（9.9%）行保乳手术；69例（97.2%）行腋窝淋巴结清扫，2例（2.8%）行前哨淋巴结活检。

PLD同步组pCR（ypT0/Tis ypN0）率更高：54/80（67.5%，95% CI 56.1-77.6）；EC序贯组37/76（48.7%，95% CI 37.0-60.4）；组间差值18.8%（95% CI 3.6-34.0，P=0.033）。PLD同步组ypT0 ypN0、ypT0/Tis缓解率同样更高。符合方案集（剔除EC组2例未接受分配方案的患者）敏感性分析：PLD同步组pCR率67.5%（54/80，95% CI 56.1-77.6），EC序贯组50.0%（37/74，95% CI 38.1-61.9）；差值17.5%（95% CI 2.2-32.8，P=0.049）。

次要终点：PLD同步组总体临床缓解率77.5%（95% CI 66.8-86.1），高于EC序贯组64.5%（95% CI 52.7-75.1），差异无统计学意义（P=0.073）。值得注意的是，在前4周期含蒽环新辅助化疗后，PLD同步组获得临床缓解的患者更多。

中位随访37.5个月（15.7-60.8个月）：PLD同步组发生3例无事件生存（EFS）事件，EC序贯组8例（HR=0.35，95% CI 0.09-1.32，P=0.105）；两组预估3年EFS率分别为96.0%（95% CI 88.1-98.7）、90.7%（95% CI 81.5-95.6）。pCR与EFS改善显著相关（HR=0.15，95% CI 0.03-0.71，P=0.006），该获益不受治疗序贯方案影响。两组术后辅助治疗方案无明显差异。non-pCR人群中，两组分别有26.1%、26.5%患者接受含T-DM1的辅助治疗；T-DM1未显示出显著的无病生存获益，考虑与样本量偏小、事件数有限有关。

亚组分析显示，各亚组中同步方案的pCR获益趋势一致：
Ⅱ期患者：PLD同步组pCR率82.1%（95% CI 63.1-93.9），EC序贯组48.0%（95% CI 27.8-68.7）；
Ⅲ期患者：PLD同步组59.6%（95% CI 45.1-73.0），EC序贯组49.0%（95% CI 34.8-63.4）。
HR阳性患者：PLD同步组58.7%（95% CI 43.2-73.0），EC序贯组36.7%（95% CI 23.4-51.7）；
HR阴性患者：PLD同步组79.4%（95% CI 62.1-91.3），EC序贯组70.4%（95% CI 49.8-86.2）。
组内对比不同紫杉类药物疗效，pCR率未见显著差异。

安全性方面，新辅助治疗期间，PLD同步组、EC序贯组不良事件发生率分别为88.8%（71例）、87.8%（65例）；3/4级不良事件发生率分别为32.5%（26例）、29.7%（22例），未观察到新的安全信号。严重不良事件：PLD同步组10.0%（8例），EC序贯组2.7%（2例）；发热性中性粒细胞减少最为多见（5.0% vs 2.7%）。因治疗相关不良事件减量：PLD同步组6.3%（5例），EC序贯组1.4%（1例）。无治疗相关死亡病例。

小结

这项研究对比了不同抗HER2给药方案用于HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗。研究结果显示：在含PLD方案的新辅助治疗中，早期联合HER2靶向药物，相比标准EC（表柔比星 + 环磷酰胺）序贯方案，可显著提升pCR率。更高的pCR率与更好的EFS相关；但组间差异未达到统计学意义，大概率与随访时间相对较短有关。含PLD的新辅助方案联合曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗（HP）耐受性良好，未增加心脏毒性。

相较于序贯方案，早期启用HER2靶向药物、增加靶向治疗周期，以及蒽环类药物与HER2靶向药物之间的协同效应，可能是pCR提升的原因。本研究是首项随机对照试验，证实同步方案相比标准序贯方案可获得更高pCR率。值得注意的是，本研究入组患者中淋巴结阳性（91.7%）、局部晚期（66.0%）占比很高，这或许可以解释：和既往文献报道相比，本研究两组pCR率均低于预期。尽管本研究pCR率可观，但乳房切除率偏高，这大概率和当地外科习惯、患者自主选择以及入组期间新冠疫情影响有关，这一现象在同期其他研究中也有报道。

本研究挑战了“蒽环类药物必须与HER2靶向药物序贯使用”这一传统临床认知。研究结果支持：PLD + 环磷酰胺联合曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗，后续序贯紫杉类 + 双靶，作为高危HER2阳性早期乳腺癌极具前景的新辅助方案；尤其适用于T-DXd不可及或存在使用禁忌的患者。

参考文献

[1] Zheng, Q., Wang, S., Wu, Z. et al. Neoadjuvant concurrent or sequential anthracycline-containing chemotherapy and HER2-targeted agents for HER2-positive breast cancer: a randomized phase 2 study (METIS). Sig Transduct Target Ther 11, 479 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02834-x

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